Le diabète de type 2 (DT2)

  • Le diabète de type 2 est dû à un déficit de la sensibilité à l'insuline.
  • Le diabète fait partie des 5 premières causes de mortalité dans les pays développés.
  • L'obésité et le style de vie sédentaire sont les principaux responsables de l'épidémie de diabète.
  • Des facteurs secrétés par les adipocytes peuvent entraîner une insulino-résistance dans les muscles du squelette.
  • Le site anticorps-enligne.fr propose un vaste choix d'anticorps établis pour aider la recherche sur le .

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PRÉVALENCE ET PATHOLOGIE DU DIABÉTE DE TYPE 2

Une description du de type 2 (DT2) figurait déjà dans les manuels médicaux des anciennes civilisations d'Egypte, de Grèce, d'Inde, de Rome et de Chine. Il a été affirmé que les Chinois, dans l'Antiquité, dépistaient le diabète en observant si ou non les fourmis étaient attirées par l'urine d'une personne. Les médecins de l'Europe médiévale identifiaient le diabète en goûtant l'urine des patients diabétiques et la nommait alors la « maladie de l'urine sucrée ». L'urine contient des saccharides car le glucose ne peut être utilisé par les organes en raison d'un déficit de la sensibilité à l'insuline.

Si le de type 2 touche des personnes du monde entier, il est plus communément diagnostiqué dans les pays les plus développés. En 2006, 246 millions de personnes, soit 6 %, de la population mondiale, étaient diabétiques. En 2025, ce nombre devrait atteindre les 380 millions (7,3 %). Le de type 2 est à l'origine de changements métaboliques complexes et multifactoriels qui, au final, conduisent à l'altération et à la déficience fonctionnelle de nombreux organes, notamment du système cardiovasculaire, ce qui, par conséquent, accroît considérablement la mortalité et la morbidité.

Certains ont laissé entendre que dans les pays développés, on dénombre cinq fois plus de décès indirectement imputable au diabète que de décès directement dus au diabète. Cela résulte, par exemple, du fait que la mortalité due au diabète est liée aux maladies cardiaques. Cela signifierait alors que le est responsable d'un décès sur vingt environ. (Murray CJL, Lopex A (1996) The Global Burden of Disease. WHO: Geneva). Le diabète de type 2 fait dès lors partie des cinq maladies les plus graves dans le monde développé en termes de taux de mortalité.

De plus, le diabète représente la principale cause des nouveaux cas de cécité chez les adultes de 20 à 74 ans, ainsi que la principale cause d'insuffisance rénale en phase terminale, représentant près de 40 % des nouveaux cas. Environ 60 % à 70 % des personnes atteintes de diabète souffrent d'une neuropathie, et plus de 50 % des amputations d'un membre inférieur aux États-Unis concernent des diabétiques.

MOTIFS DE L'APPARITION DU DT2

Style de vie

Un certain nombre de facteurs liés au style de vie sont réputés pour influer sur la prévalence du de type 2. Un individu pratiquant une activité physique intense, suivant un régime alimentaire sain (défini comme un régime riche en fibres, avec un ratio lipides polyinsaturés/lipides saturés élevé, et un indice glycémique inférieur à la moyenne), ne fumant pas, et consommant de l'alcool avec modération a, selon des études, 82 % moins de chances d'être touché par le diabète de type 2. En intégrant le facteur du poids normal, ce pronostic atteignait les 89 %. À lui seul, le poids représente le facteur qui contribue le plus à l'apparition du de type 2. L'obésité contribue aux cas de diabète de type 2 à 55 % environ. L'accroissement du taux d'obésité infantile entre les années 1960 et les années 2000 serait dû à l'augmentation du poids moyen et serait le facteur clé permettant d'expliquer l'augmentation actuelle des cas de diabète de type 2 chez les enfants et les adolescents. Outre l'augmentation du poids, le style de vie sédentaire constitue un facteur essentiel contribuant à l'apparition et à l'évolution de la maladie.

Génétique

Le risque de contracter un de type 2 est 25 % plus élevé pour les ascendants au premier degré des patients diabétiques. Il est également intéressant de noter que plusieurs études consacrées au risque chez les jumeaux monozygotes ont montré que le taux de concordance associé à toute anomalie du métabolisme du glucose (qu'il s'agisse d'un diabète de type 2 ou d'une mauvaise tolérance au glucose) à 70 ans est supérieur à 90 %. Des facteurs culturels contribueraient également à cet effet ; l'obésité, par exemple, ne serait pas uniquement déterminée génétiquement mais proviendrait également de comportements à risques transmis de famille en famille ou de l'environnement social général (même si la question se pose de savoir dans quelle mesure l'obésité est due à des influences sociales). Ensuite, on estime que la génétique est le principal facteur contribuant au risque de de type 2. Les gènes fortement associés au développement du diabète de type 2 forment une longue liste. Parmi ces derniers figurent : le , le , les , la , la , la , la , la , et la .

Autres facteurs

Les toxines environnementales sont également susceptibles de jouer un rôle dans les récentes augmentations du nombre de cas de de type 2. De plus, certaines conditions médicales rares, telles que le syndrome de Cushing subclinique (excès de ), pourraient être associées au diabète de type 2.

PHYSIOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 2

Tissu adipeux

Puisque l'obésité est un facteur de risque clé dans le développement du DT2, toute l'attention de la recherche se porte sur le tissu adipeux. Le tissu adipeux ne module pas seulement l'équilibre énergétique en régulant la prise de nourriture et la dépense énergétique, mais, plus important encore dans l'apparition du de type 2, il a également un effet considérable sur l'équilibre glycémique, médié par la sécrétion endocrine. Cela se produit principalement via la synthèse et la libération d'hormones peptidiques, lesdites adipokines, et des mécanismes non endocriniens. Parmi ces facteurs figurent notamment : la , l', l' et la , la , le , l' et la .

Les adipocytokines peuvent induire l'insulinorésistance via plusieurs mécanismes, parmi lesquels la phosphorylation de la sérine médiée par la du , l'activation du médié par , l'induction du et la production d'. Plus important encore, les adipocytes libèrent également des acides gras non estérifiés (AGNE) dans la circulation. Ils sont principalement libérés lorsque l'apport en glucose est limité et servent de source de nutriments à la majorité des organes.

Le but physiologique des AGNE présents dans la circulation est de réduire l'apport en glucose dans les muscles et les adipocytes afin de favoriser la combustion des graisses comme source de combustible dans la plupart des tissus, et d'économiser les carbohydrates pour les neurones et les globules rouges, qui ont pour seule source d'énergie le glucose. Il est intéressant d'observer que s'ils ont un objectif en situation de carence, ces mêmes effets répondent à la pathologie du diabète de type 2 en l'absence de carence.

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour tenir compte des effets des AGNE sur les tissus musculaires, hépatiques et adipeux, y compris l'activation de la , le stress oxydant, la formation de , et l'activation du . Une exposition chronique aux AGNE entraîne une diminution de la sécrétion d' dans les divers tissus. On soutient que cet effet pourrait impliquer une lipotoxicité susceptible (notamment) d'influer sur le potentiel de la membrane mitochondriale (en réduisant la capacité oxydative), la synthèse des ATP et la sécrétion d'.

Les traitements améliorant l'action de l'insuline incluent des ligands ciblant souvent le tissu adipeux. Parmi les traitements les plus courants figurent des médicaments (par ex., les thiazolidinediones tels que la Pioglitazone et la Rosiglitazone) qui se lient et activent les récepteurs nucléaires et . Les récepteurs PPAR-gamma/RXR formet des hétérodimères qui régulent la transcription des gènes impliqués dans l'action de l'insuline, dans la différenciation des adipocytes, dans le métabolisme des lipides ainsi que dans l'inflammation.

Le rôle des muscles du squelette

Image : GLUT 4

Les muscles du squelette développent également une insulinorésistance, voire un de type 2. Il est toujours question de savoir s'il s'agit simplement d'un effet secondaire, ainsi que cela a été décrit auparavant, ou si un muscle est un facteur indépendant contribuant au de type 2. L'accumulation de lipides dans les cellules musculaires est connue pour être à l'origine d'une insulinorésistance, et pour réduire l'absorption de glucose stimulée par l'insuline dans les tissus musculaires. Une réduction de la capacité oxydative des muscles du squelette peut renforcer cet effet. De plus, le diabète de type 2 est associé à des troubles de la permutation de l'oxydation lipidique à l'oxydation glucidique en réponse à l'insuline, plus connus sous le nom d'inflexibilité métabolique.

La raison de ces troubles dans les muscles du squelette des patients atteints d'un diabète de type 2 reste à élucider. Des troubles de la fonction mitochondriale pourraient en être à l'origine. Des preuves apportées par des études in vivo et ex vivo confortent l'idée que les troubles de la fonction mitochondriale des muscles du squelette, de la capacité oxydative par exemple, sont liés au développement de l'insulinorésistance et du diabète de type 2.

Dans les muscles, la , une kinase ayant un rôle de senseur énergétique, a été identifiée comme une cible pour le développement de substances pharmaceutiques destinées à prévenir et à traiter le diabète de type 2. L'activation de l' stimule l'oxydation lipidique, l'apport en glucose dans les muscles, inhibe la lipogenèse et la cholestérogenèse, accroît la teneur en hexokinase et en dans les muscles et, plus important encore, améliore la sensibilité à l'insuline. Trois kinases en amont ont été identifiées : la , la , et la . Des facteurs de transcription spécifiques ou coactivateurs tels que le sont phosphorylés par l' active, qui est essentielle aux divers effets de la .

D'autres cibles d'intérêt dans les muscles offrant un potentiel pour le traitement de l'insulinorésistance sont le et peut-être le . Des activateurs du (des fibrates, comme le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil, le clofibrate, et le fénofibrate) offrent plusieurs effets secondaires recherchés, comme l'amélioration de la dyslipidémie et de l'hypertension ainsi que la prévention de la néphropathie diabétique, de l'inflammation et de la maladie cardiovasculaire.

Inflammation

Il est aujourd'hui clairement démontré que l'obésité associée ou non au de type 2 est un état inflammatoire, cohérent avec la production de et d'autre cytokines par les tissus adipeux. Cela est sans doute directement lié à la libération dans les tissus adipeux d'AGNE, de glycérol et d'hormones, notamment des et , et, au final, à la libération de cytokines pro-inflammatoires. En cas d'obésité, la production de bon nombre de ces adipokines est accrue. Cela entraîne une inflammation chronique des tissus adipeux blancs et est susceptible de contribuer à l'insulinorésistance.

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