Le rôle du récepteur Fc néonatal dans le cancer
Le récepteur Fc néonatal (FcRn) est reconnu depuis longtemps pour son rôle central dans le système immunitaire, en particulier dans le transport de l'immunoglobuline G (IgG) à travers diverses barrières cellulaires. Des recherches récentes ont dévoilé une nouvelle dimension de l'influence du FcRn, en particulier dans le contexte de la croissance du cancer. La thérapie ciblée du cancer a fait des progrès prometteurs ces dernières années, mais l'hétérogénéité des tumeurs, la mutagénèse cellulaire et la résistance aux médicaments restent des défis à relever. Le FcRn peut offrir des approches anti-tumorales ciblées dépendant des niveaux d'expression du FcRn. Cet article met en lumière des publications récentes de Cadena Castaneda et al. et de Rudnik-Jansen et al. entre autres.
Les effets de la dysrégulation du FcRn sur la croissance tumorale et les métastases et les exploitations thérapeutiques possibles : 1a : Amélioration de l'absorption endosomale des conjugués anticorps-médicament ou des modèles d'albumine-médicament en raison de la régulation des FcRn dans les tumeurs solides. Absorption de conjugués anticorps-médicaments ou d'albumines-médicaments suivie d'un tri endosomal. Libération de médicaments sensibles aux stimuli et recyclage des anticorps ou de l'albumine à la surface des cellules. 2a : Les cellules RAS de type sauvage exprimant FcRn recyclent les conjugués anticorps-médicament ou les modèles d'albumine-médicament. 2b : L'augmentation de la macropinocytose due à la régulation négative du FcRn accroît la sensibilité des cellules cancéreuses mutées par le gène KRAS aux conjugués anticorps-médicament ou aux concepts de médicaments à base d'albumine.
Rôle du FcRn dans le recyclage cellulaire
L'albumine sérique humaine (HSA) est la protéine plasmatique prédominante, fonctionnant comme un transporteur naturel de molécules endogènes telles que la bilirubine et les acides gras, grâce à ses nombreux sites de liaison aux ligands. En revanche, l'immunoglobuline G (IgG) représente la classe d'anticorps la plus répandue, constituant environ 10 à 20 % des protéines plasmatiques. Au sein de l'endothélium vasculaire, FcRn joue un rôle crucial dans la préservation des taux sériques d'IgG et d'HSA en orchestrant un processus de recyclage cellulaire et de tri endosomal qui empêche la dégradation de ces ligands dans les lysosomes.
Rôle des FcRn dans l'immunosurveillance
Le FcRn joue également un rôle particulier dans l'immunosurveillance du cancer. Les points de contrôle immunitaire spécifiques de la tumeur ont été présentés de manière croisée et dépendante du FcRn, et la clairance tumorale médiée par les lymphocytes T CD8+ dépend de la présence d'anticorps spécifiques de la tumeur. Dans un modèle murin de cancer colorectal spontané, l'inactivation homozygote du FCGRT a entraîné une augmentation de la progression tumorale et des métastases. Une étude similaire révèle que les cellules dentritiques dépourvues de FCGRT ont une capacité moindre à produire de l'IL-12. Par conséquent, les cellules T CD8+ infiltrantes sont moins efficaces et présentent une réponse réduite lorsqu'elles sont stimulées par CD3 et CD28. En résumé, la régulation à la baisse du FcRn dans les cellules immunitaires peut entraîner des réponses immunitaires défectueuses.
Le FcRn comme marqueur du cancer
Le FcRn pourrait servir de bio marqueur pour les cellules cancéreuses. Des études ont indiqué que le FcRn n'est pas seulement exprimé par les cellules immunitaires, mais aussi par les cellules cancéreuses elles-mêmes. Le récepteur est exprimé à la surface des cellules et peut être marqué à l'aide d'anticorps. La coloration conjointe du FcRn et de la cytokératine dans les biopsies peropératoires pourrait être une solution possible pour aider à détecter et à éliminer les micrométastases difficiles à trouver.
En outre, la dysrégulation de FcRn dans les cellules cancéreuses peut influencer le microenvironnement tumoral et les stratégies d'évasion immunitaire. Des niveaux élevés d'expression de FcRn ont été corrélés à des phénotypes tumoraux agressifs et à un pronostic plus défavorable dans certains cancers, tels que le cancer du poumon et le cancer colorectal, ce qui souligne son importance en tant que biomarqueur potentiel pour le diagnostic et le pronostic du cancer.
Micrométastases
Une micrométastase est un petit groupe de cellules cancéreuses qui s'est détaché de la tumeur primaire et a migré vers une autre région du corps via le système lymphovasculaire. Elle se caractérise par sa taille, généralement inférieure ou égale à 2,0 mm dans sa plus grande dimension. Les micrométastases sont trop petites pour être détectées par les méthodes conventionnelles de dépistage ou de diagnostic. Il est remarquable qu'environ 90 % des décès liés au cancer soient attribués à la maladie métastatique, en grande partie à cause de la difficulté d'identifier ces cellules.
Dysrégulation du FcRn dans la physiopathologie du cancer
La dysrégulation du FcRn a été décrite dans plusieurs types de cancer. La dérégulation pourrait être associée à une augmentation de la croissance tumorale et des métastases. L'expression de la FcRn a été altérée en particulier dans les cancers du sein, de la prostate et du poumon. Comme décrit ci-dessus, FcRn est vital pour la récupération de l'albumine dans les cellules normales. L'absence de FcRn induit une pinozytose ; l'albumine est catabolisée au lieu d'être recyclée (2b). L'albumine sert alors de carburant pour la croissance de la tumeur afin de maintenir ses besoins métaboliques élevés. Les mutations oncogènes du gène RAS sont fréquentes dans les tumeurs humaines, le gène KRAS étant l'isoforme mutée prédominante dans la PDAC. Le knockdown de FcRn dans les lignées cellulaires tumorales avec une expression détectable de FcRn a entraîné une augmentation des niveaux intracellulaires de HSA, et inversement, des niveaux accrus de FcRn ont entraîné une diminution des niveaux intracellulaires de HSA.
Macropinocytose
La macropinocytose est définie comme un processus d'absorption endocytique dépendant de l'actine mais indépendant de l'enveloppe et de la dynamine, qui génère de grandes vésicules intracellulaires (macropinosomes) contenant un échantillonnage non sélectif de liquide extracellulaire. La macropinocytose constitue un mécanisme important de surveillance immunitaire par les cellules dendritiques et les macrophages, mais sert également de voie d'absorption des nutriments essentiels pour les organismes unicellulaires et les cellules tumorales. La macropinocytose est attribuée à l'absorption et à la dégradation de l'HSA dans les cellules mutées KRAS pour permettre le transport des protéines extracellulaires dans la cellule.
Paradoxalement, il semble que la surexpression de FcRn augmente également la croissance tumorale (1a). L'albumine joue à nouveau un rôle important, mais cette fois-ci indirectement en tant que cargaison de nutriments. Elle importe des substrats importants tels que les acides gras et la thyroxine, qui sont vitaux pour la croissance tumorale.
Implications thérapeutiques
La reconnaissance du rôle de FcRn dans la croissance du cancer ouvre des possibilités passionnantes d'interventions thérapeutiques. Le ciblage de l'expression ou de la fonction du FcRn pourrait perturber l'équilibre complexe qui favorise la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. Cependant, une diminution de l'expression de ce récepteur est corrélée à un affaiblissement de l'immunosurveillance, tandis qu'un dérèglement de FcRn dans les cellules cancéreuses favorise la croissance de la tumeur. En conséquence, en fonction de ce dérèglement, les conjugués médicamenteux à base d'albumine sont prometteurs pour le traitement des tumeurs qui présentent une activité aberrante du FcRn.
Dans les environnements où l'expression du FcRn est régulée à la hausse, le conjugué médicamenteux bénéficie d'une absorption plus importante ; dans les environnements régulés à la baisse des cellules cancéreuses mutées par le KRAS, la macropinocytose peut être exploitée et augmente la sensibilité aux conjugués anticorps-médicament ou à la conception de médicaments à base d'albumine. La prolongation de la demi-vie médiée par l'engagement du FcRn augmente probablement le processus d'accumulation tumorale passive des médicaments endogènes se liant aux HSA et des médicaments conjugués aux HSA. Des médicaments cytotoxiques modifiés par une chaîne latérale maléimide ont été conçus pour se lier au pool de HSA endogène afin d'améliorer l'accumulation tumorale.
Anticorps pour la recherche sur les FcRn
antibodies-online propose des anticorps de haute qualité pour la recherche sur les FcRn. Les clones conviennent à la recherche sur les maladies auto-immunes ainsi qu'au développement de supports thérapeutiques IgG/HSA. Les clones conviennent à la recherche sur les maladies auto-immunes ainsi qu'au développement de supports thérapeutiques IgG/HSA et ont déjà été utilisés dans une variété de publications dans ce domaine. Ils sont caractérisés de manière approfondie, notamment en ce qui concerne les sites de liaison, la cinétique de liaison, les réactivités croisées entre espèces et les applications. Leurs capacités de liaison et de blocage ont été vérifiées dans des modèles murins et assurées par deux contrôles négatifs.
FcRn Antibody (ADM31)
- Bloque l'albumine sérique humaine
- Fonctionne en FACS, IF, WB
- Reconnaît le FcRn humain
FcRn Anticorps (DVN24)
- Bloque les IgG de l'homme et de la souris
- Travaux en FACS, IF
- Reconnaît FcRn humain et souris
Les anticorps monoclonaux de grande taille qui s'engagent avec les récepteurs FcRn et les récepteurs des cellules cancéreuses offrent une thérapie ciblée à longue durée d'action. Les conjugués anticorps-médicament combinant la spécificité des AcM avec un médicament cytotoxique offrent une puissance accrue. L'activation des cellules effectrices dépendantes des AcM repose sur la liaison du Fc au récepteur Fc-gamma (FcγR), ce qui entraîne une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.
Références
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Creative mind of antibodies-online with a keen eye for details. Proficient in the field of life-science with a passion for plant biotechnology and clinical study design. Responsible for illustrated and written content at antibodies-online as well as supervision of the antibodies-online scholarship program.
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