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Signalisation Hedgehog

Le signal Hedgehog (Hh) se conserve parfaitement à travers les cordés de différentes classes taxonomiques. Il est essentiel dans le développement de l’embryon. La voie Hedehog a été décrite et caractérisée pour la première fois chez la mouche du vinaigre, la Drosophila melanogaster. Chez les mammifères, le signal Hh régule le sort des cellules, la polarité des tissus, et la structure cellulaire durant l’embryogénèse précoce et la morphogénèse de certains organes et de certains tissus. Par conséquent, il est mis en latence dans la plupart des tissus adultes, mais il peut être réactivé suite à des blessures afin de stimuler la réparation et la régénération.

Différents ligands Hh, dont les homologues sonic hedgehog (SHH), indian hedgehog (IHH), et desert hedgehog (DHH) sont produits en tant que précurseurs qui soutiennent le clivage autocatalytique, l’attachement du cholestérol C-terminal, et la palmitylation N-terminale avant la sécrétion. La libération et l’accumulation extracellulaire des ligands matures sont régulées par les homologues de la protéine dispatchée (Dips) de la Drosophile. La liaison entre les ligands Hh sécrétés et l’homologue récepteur (PTCH1, PTCH2) déclenche la stimulation du réseau de signaux : l’effet inhibiteur de PTCH sur le récepteur transmembranaire SMO est supprimé, ce qui conduit à l’activation des facteurs de transcription de l’oncogène lié au gliome (GLI).

Une structure-clé spécialisée de ce processus est le cil primaire en microtubule. En l’absence du Hh non traité, les protéines GLI non activantes, ainsi que leur régulateur SUFU, sont concentrées à la pointe distale du cil primaire. À partir de la liaison du ligand Hh, PTCH se relocalise au niveau de la surface cellulaire, rendant ainsi possible la translocation du SMO vers le cil primaire et la régulation à la baisse du SUFU. Plusieurs protéines du cil primaire, essentielles du point de vue de la structure, ont également des effets régulateurs sur la cascade de signaux Hh.

Une régulation aberrante de Hh/GLI entraîne des problèmes graves pour les tissus et l’apparition de nombreux cancers agressifs. La cascade Hh/GLI a également été mise en relation avec la régulation des gènes déterminant le caractère souche des cellules et avec la survie des cellules-souches des cancers.

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Hedgehog

SHH - Sonic Hedgehog

This gene encodes a protein that is instrumental in patterning the early embryo. It has been implicated as the key inductive signal in patterning of the ventral neural tube, the anterior-posterior limb axis, and the ventral somites. Of three human proteins showing sequence and functional similarity to the sonic hedgehog protein of Drosophila, this protein is the most similar. The protein is...   More...

Hh Processing

HHAT - Hedgehog Acyltransferase

Skinny hedgehog' (SKI1) encodes an enzyme that acts within the secretory pathway to catalyze amino-terminal palmitoylation of 'hedgehog' (see MIM 600725).[supplied by OMIM, Jul 2002].   More...

PRKACG (Protein Kinase, CAMP-Dependent, Catalytic, gamma):

PRKAR1A - Protein Kinase, CAMP-Dependent, Regulatory, Type I, alpha (Tissue Specific Extinguisher 1):

PRKAR1B (Protein Kinase, CAMP-Dependent, Regulatory, Type I, beta):

PRKAR2A - Protein Kinase, CAMP-Dependent, Regulatory, Type II, alpha:

PRKAR2B - Protein Kinase, CAMP-Dependent, Regulatory, Type II, beta:

Hh Receptors

PTCH1 - Patched 1

This gene encodes a member of the patched gene family. The encoded protein is the receptor for sonic hedgehog, a secreted molecule implicated in the formation of embryonic structures and in tumorigenesis, as well as the desert hedgehog and indian hedgehog proteins. This gene functions as a tumor suppressor. Mutations of this gene have been associated with basal cell nevus syndrome, esophageal...   More...

Hh Effectors

GLI1 (Zinc Finger Protein GLI1):

This gene encodes a member of the Kruppel family of zinc finger proteins. The encoded transcription factor is activated by the sonic hedgehog signal transduction cascade and regulates stem cell proliferation. The activity and nuclear localization of this protein is negatively regulated by p53 in an inhibitory loop. Multiple transcript variants encoding different isoforms have been found for...   More...

Primary Cilium

DZIP1 (DAZ Interacting Protein 1):

Acts as a permissive factor that is required for the proper regulation of Hedgehog (Hh) target genes in response to Hh signals. Acts downstream of the Smoothened protein to modulate Gli activity in the somites of the developing embryo.   More...

KIF7 (Kinesin Family Member 7):

DYNC2H1 (Dynein, Cytoplasmic 2, Heavy Chain 1):

DYNC2LI1 (Dynein, Cytoplasmic 2, Light Intermediate Chain 1):

IFT43 (Intraflagellar Transport 43 Homolog (Chlamydomonas)):

WDR35 (WD Repeat Domain 35):

TTC21B (Tetratricopeptide Repeat Domain 21B):

IFT140 - Intraflagellar Transport 140 Homolog (Chlamydomonas):

IFT20 (Intraflagellar Transport 20 Homolog (Chlamydomonas)):

IFT27 (Intraflagellar Transport 27 Homolog (Chlamydomonas)):

IFT46 (Intraflagellar Transport 46 Homolog (Chlamydomonas)):

TRAF3IP1 (TNF Receptor-Associated Factor 3 Interacting Protein 1):

IFT57 (Intraflagellar Transport 57 Homolog (Chlamydomonas)):

TTC30B (Tetratricopeptide Repeat Domain 30B):

IFT74 (Intraflagellar Transport Protein 74 Homolog):

IFT80 (Intraflagellar Transport 80 Homolog (Chlamydomonas)):

IFT81 - Intraflagellar Transport 81 Homolog (Chlamydomonas):

IFT88 (Intraflagellar Transport 88 Homolog (Chlamydomonas)):

TTC8 (Tetratricopeptide Repeat Domain 8):

Hh Regulators

DISP1 (Dispatched Homolog 1 (Drosophila)):

The pattern of cellular proliferation and differentiation that leads to normal development of embryonic structures often depends upon the localized production of secreted protein signals. Cells surrounding the source of a particular signal respond in a graded manner according to the effective concentration of the signal, and this response produces the pattern of cell types constituting the...   More...

DISP2 (Dispatched Homolog 2 (Drosophila)):

SUFUH (Suppressor of Fused Homolog (Drosophila)):

KCTD11 - Potassium Channel Tetramerisation Domain Containing 11:

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