BCR Signaling
La signalisation du récepteur des cellules B (BCR) est essentielle à la survie et au développement des cellules B ainsi qu'à la production d'anticorps dans des conditions physiologiques et pathologiques. La signalisation d'amorçage pilotée par l'antigène est importante pour l'initiation de l'activation des cellules B et leur différenciation en cellules sécrétrices d'anticorps. D'autre part, la signalisation tonique du BCR est nécessaire à la survie et au développement des cellules B alors que la signalisation chronique est essentielle à la prolifération des cellules de lymphome à cellules B.
La stimulation du BCR par l'engagement de l'antigène initie le regroupement des récepteurs conduisant à la phosphorylation de CD79 et CD19 par la tyrosine protéine kinase Lyn (LYN). La protéine kinase Syk (SYK) se lie aux résidus de phospho-tyrosine dans le domaine ITAM de CD79 et est activée. Les protéines adaptatrices telles que BLNK, BCAP (PIK3AP1), LAB (LAT2) et GRB2 s'associent aux phospho-tyrosines à l'extérieur de l'ITAM du CD79. BLNK et BCAP sont également phosphorylés par SYK. Le BCAP et le CD19 phosphorylés attirent la sous-unité régulatrice p85 qui entraîne l'activation de la PI3Kδ catalytique p110 (PIK3CD). La conversion du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) en phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3) par la kinase activée attire ensuite les protéines contenant le domaine PH telles que AKT, BTK, PLCγ2 (PLCG2), et Vav (VAV1) vers la membrane plasmique. Les BLNK phoshporylés agissent comme un échafaudage pour les kinases associées à la membrane, BTK et PLCγ2 (PLCG2), facilitant ainsi leur activation. Cela catalyse l'activation de la signalisation NF-κB et JNK en aval par le biais du signalosome CBM et l'activation de la signalisation ERK. En outre, l'activation de Vav (VAV1) entraîne une signalisation p38 et un réarrangement du cytosquelette et une signalisation Akt conduisant à l'activation de mTORC1 et à l'inhibition de FoxO.
L'engagement de l'antigène BCR conduit également à l'activation de voies dépendantes du Ca2+. La phospholipase C-γ (PLCG2) activée hydrolyse le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (IP2) en second messager 1,4,5-trisphosphate (IP3). Cela conduit à la libération du Ca2+ du réticulum endoplasmique (RE) par le récepteur de l'Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3R). Lorsque le stock de Ca2+ du RE est épuisé, d'autres Ca2+ pénètrent dans la cellule par le canal CRAC (ORAI1), augmentant encore la concentration de Ca2+ cytoplasmique qui est liée à la calmoduline (CaM). La signalisation dépendante du Ca2+ provoque la déphosphorylation facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT) par la Calcineurine et ensuite la translocation dans le noyau et l'activation des promoteurs de NFAT.
Dans le cadre de la pandémie de COVID-19 et de la recherche d'approches thérapeutiques, la voie de signalisation du BCR est de plus en plus scrutée. Les épitopes du BCR ainsi que du TCR changent au cours d'une infection par le COVID-19 et restent persistants même après que l'infection ait disparu. Plusieurs loci sont uniques à l'infection par COVID-19, ce qui indique leur spécificité par rapport au SRAS-CoV-2. Une meilleure compréhension des mécanismes des cellules B a une utilité clinique potentielle dans les immunothérapies COVID-19.
Ressources supplémentaires:
References:
- Efremov et al. Mechanisms of B Cell Receptor Activation and Responses to B Cell Receptor Inhibitors in B Cell Malignancies s. Cancers (2020). PMID 32481736
- Turvey et al. The CARD11-BCL10-MALT1 (CBM) signalosome complex: Stepping into the limelight of human primary immunodeficiency . The Journal of Allergy and Clinical Immunology (2014). PMID 25087226
- Allen et al. B-cell receptor translocation to lipid rafts and associated signaling . International Journal of Hematologic Oncology (2016). PMID 30302202
- Alsup et al. B-cell receptor translocation to lipid rafts and associated signaling differ between prognostically important subgroups of chronic lymphocytic leukemia. . Cancer Research (2005). PMID: 16103084
- Akimzhanov and Boehning et al. IP3R function in cells of the immune system . Wiley Online Library (2012). doi.org/10.1002/wmts.27
- Wen et al. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Nature (2020).
