Signalisation p53
p53 (TP53) est un facteur de transcription se liant à l’ADN de manière séquence-spécifique, couramment appelé le « gardien du génome ». Il préserve l’intégrité génomique en coordonnant des programmes intrinsèques—arrêt du cycle cellulaire, réparation de l’ADN, apoptose, sénescence, différenciation, reprogrammation métabolique et inhibition de l’angiogenèse—en réponse à divers stress tels que les lésions de l’ADN, l’activation oncogénique, l’hypoxie ou le stress ribosomique. Dans des cellules non stressées, la très courte demi-vie de p53 est maintenue par une ubiquitination continue via la ligase E3 MDM2, MDM4/MDMX agissant comme corépresseurs essentiels ; le protéasome 26S dégrade ensuite p53. Des kinases activées par le stress (ATM/ATR, CHK1/CHK2) et des acétyltransférases (p300/CBP, TIP60) modifient p53 et/ou ses régulateurs négatifs, perturbant l’interaction p53–MDM2/MDMX et stabilisant p53. Une fois activé, p53 se fixe sur des éléments de réponse canoniques et induit des gènes cibles tels que CDKN1A (p21) et GADD45 pour l’arrêt G1/S et la réparation de l’ADN, 14-3-3σ pour le contrôle G2/M, des gènes pro-apoptotiques comme PUMA, NOXA et BAX, ainsi que des suppresseurs de l’angiogenèse comme THBS1. Au-delà de la transcription, p53 agit directement aux mitochondries pour favoriser la libération du cytochrome c et module aussi le métabolisme, l’autophagie et la ferroptose via la régulation de la glycolyse, des défenses antioxydantes et de l’homéostasie du fer.
L’issue de l’activation de p53 dépend étroitement du contexte et de l’intensité des dommages, allant de réponses de réparation transitoires à l’apoptose ou à la sénescence. Cependant, dans les cellules souches embryonnaires humaines, l’axe canonique p53–p21 est atténué au niveau post-transcriptionnel : bien que l’ARNm de p21 soit induit après des dommages de l’ADN, l’expression protéique est supprimée par des microARN régulés par p53, traduisant un câblage spécifique du point de contrôle et de la réponse aux dommages de l’ADN. Dans les cancers, TP53 est le gène le plus fréquemment muté ; nombre de ces altérations neutralisent les fonctions du type sauvage et confèrent des propriétés pro-tumorales favorisant l’invasion, la reprogrammation métabolique et la résistance thérapeutique.
Sur le plan thérapeutique, plusieurs approches visent à restaurer ou exploiter la voie p53. Les inhibiteurs de MDM2 et les antagonistes MDM2/MDMX réactivent p53 de type sauvage dans les tumeurs conservant TP53, tandis que des petites molécules comme APR-246 ou des ligands allèle-spécifiques cherchent à stabiliser et réactiver p53 mutant. En parallèle, le ciblage des réseaux de protéostase qui stabilisent p53 mutant—notamment les systèmes chaperons dépendants de HSP90—peut en favoriser la dégradation et atténuer les effets de gain de fonction. Des stratégies de létalité synthétique exploitent les vulnérabilités induites par la perte de p53, par exemple via l’inhibition d’ATR, de CHK1 ou de WEE1, provoquant l’effondrement des points de contrôle compensatoires lorsque l’arrêt G1 est défaillant. De plus, les axes métaboliques contrôlés par p53 et la ferroptose offrent des possibilités d’induire la mort cellulaire là où l’apoptose est compromise. Des approches immunothérapeutiques, incluant des vaccins ciblant des mutations récurrentes de TP53 ou la promotion d’une mort cellulaire immunogène, élargissent encore le paysage thérapeutique et soulignent le rôle central de p53 en oncologie de précision.
Related Pathways and Resources
References:
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