Unfolded Protein Response
La réponse aux protéines mal repliées (Unfolded Protein Response, UPR) est une réponse cellulaire au stress activée dans les cellules eucaryotes en réaction au stress du réticulum endoplasmique (ER), qui résulte de l'accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE. Ce stress peut être causé par diverses conditions, telles qu'une forte demande en protéines, une infection virale, une privation d'énergie ou un stress oxydatif excessif. La signalisation de l’UPR est hautement régulée et dynamique, intégrant des informations sur le type, l’intensité et la durée du stimulus de stress, ce qui détermine le destin cellulaire1.
La régulation de l’UPR est médiée par trois protéines principales : l'inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), l'Activating Transcription Factor 6 (ATF6) et la Protein Kinase RNA-like ER Kinase (PERK)2. Le régulateur de la réponse aux protéines mal repliées BiP/GRP78 a la capacité de les lier et de les inactiver3. Les protéines mal repliées se lient à BiP, libérant ainsi les protéines effectrices de l'UPR et les réactivant. IRE1α peut également se lier directement aux protéines mal repliées, entraînant son activation. L'activation de PERK conduit à la phosphorylation du facteur d'initiation eucaryote eIF2α. Le eIF2α phosphorylé inhibe la traduction des protéines afin de restaurer l'homéostasie et permet également l'activation d'ATF4. En réponse au stress du RE, l'ATF6p90 migre vers l’appareil de Golgi, où il est clivé par MBTPS1 (Membrane-Bound Transcription Factor Peptidase, Site 1) et MBTPS2 (Membrane-Bound Transcription Factor Peptidase, Site 2), produisant ainsi le facteur de transcription actif ATF6p504.
IRE1 s'oligomérise et active son domaine ribonucléase par autophosphorylation. L'IRE1 activé catalyse l'excision d’un intron de 26 nucléotides de l’ARNm XBP1u, d’une manière similaire à l'épissage des pré-ARNt5. L’élimination de cet intron entraîne un décalage de cadre dans la séquence codante de XBP1, ce qui aboutit à la traduction d'un isoforme XBP-1s de 376 acides aminés et 40 kDa.
Les formes actives ATF6p50 et XBP1 se lient ensuite à l’élément de réponse au stress du RE (ERSE) et à l’élément UPR (UPRE), entraînant l’expression de gènes cibles codant pour les chaperons du RE et les facteurs de dégradation des protéines associés au RE (ERAD)6. L’activation de l’UPR favorise le repliement des protéines, leur transport et leur dégradation par le système ERAD, tout en réduisant la synthèse protéique afin de restaurer l'homéostasie du RE. Si ces mécanismes adaptatifs ne permettent pas de résoudre les défauts de repliement des protéines, la cellule entre en apoptose.
La réponse aux protéines mal repliées joue un rôle essentiel dans la régulation de l'homéostasie des cellules immunitaires, de la surveillance immunitaire et des processus neuro-inflammatoires. Un stress chronique du RE et une activation prolongée de l’UPR dans la microglie et les astrocytes contribuent aux maladies neurodégénératives en modulant la sécrétion de cytokines et la présentation des antigènes. Ce déséquilibre peut soit exacerber la neuroinflammation, soit supprimer la surveillance immunitaire, entraînant une accumulation pathologique de protéines. Le ciblage des voies de l'UPR constitue une stratégie thérapeutique potentielle pour restaurer l’équilibre cellulaire et réduire la neurotoxicité dans les maladies neurodégénératives8.
Dans le cancer, l’UPR joue un double rôle dans l’épuisement des lymphocytes T et l’évasion immunitaire. Un stress prolongé du RE peut favoriser l’immunosuppression, tandis que les cellules tumorales exploitent les voies de l’UPR pour améliorer leur survie et échapper à la détection immunitaire. Toutefois, la modulation de certaines branches clés de l’UPR, telles que IRE1-XBP1 et PERK-eIF2α, peut contribuer à restaurer l’immunité antitumorale. Les stratégies thérapeutiques se concentrent désormais sur le ciblage sélectif de l’UPR afin de réduire l’immunosuppression et d’améliorer la fonction des cellules T, faisant de l’UPR une cible prometteuse en immunothérapie du cancer.
Voies de signalisation et ressources associées
Références :
- : "The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond." dans: Nature reviews. Molecular cell biology, Vol. 13, Issue 2, pp. 89-102, (2012) (PubMed).
- : "Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response." dans: Nature reviews. Molecular cell biology, Vol. 8, Issue 7, pp. 519-29, (2007) (PubMed).
- : "Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response." dans: Nature cell biology, Vol. 2, Issue 6, pp. 326-32, (2000) (PubMed).
- : "ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs." dans: Molecular cell, Vol. 6, Issue 6, pp. 1355-64, (2001) (PubMed).
- : "Cotranslational targeting of XBP1 protein to the membrane promotes cytoplasmic splicing of its own mRNA." dans: Molecular cell, Vol. 34, Issue 2, pp. 191-200, (2009) (PubMed).
- : "The unfolded protein response: a stress signaling pathway critical for health and disease." dans: Neurology, Vol. 66, Issue 2 Suppl 1, pp. S102-9, (2006) (PubMed).
- : "Manipulation of the unfolded protein response: A pharmacological strategy against coronavirus infection." dans: PLoS pathogens, Vol. 17, Issue 6, pp. e1009644, (2021) (PubMed).
- : "Understanding the Unfolded Protein Response (UPR) Pathway: Insights into Neuropsychiatric Disorders and Therapeutic Potentials." dans: Biomolecules & therapeutics, Vol. 32, Issue 2, pp. 183-191, (2024) (PubMed).
- : "The Unfolded Protein Response in Immune Cells as an Emerging Regulator of Neuroinflammation." dans: Frontiers in aging neuroscience, Vol. 13, pp. 682633, (2021) (PubMed).
