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Unfolded Protein Response

La réponse aux protéines non repliées (UPR) est une réponse de stress cellulaire activée dans les cellules eucaryotes en réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE), une accumulation de protéines non repliées dans la lumière du RE. Le stress du RE peut être provoqué par différentes conditions telles qu'une forte demande en protéines, une infection virale, une privation d'énergie ou un stress oxydatif excessif. La signalisation UPR est hautement régulée et dynamique et intègre des informations sur le type, l'intensité et la durée des stimuli de stress, déterminant ainsi le destin cellulaire¹. La régulation de l'UPR est médiée par trois protéines majeures, à savoir l'enzyme 1 requérant l'inositol (IRE1), le facteur de transcription activateur 6 (ATF6) et la protéine kinase ARN-like ER kinase (PERK)². Le régulateur de réponse aux protéines non repliées BiP/GRP78 a la capacité de les lier et de les inactiver³. Les protéines mal repliées lient et séquestrent BiP qui libère les protéines effectrices de l'UPR et donc les réactivent. L'activation de PERK entraîne la phosphorylation du facteur d'initiation eucaryote (eIF). L'elf-2α phosphorylé inhibe la traduction des protéines afin de restaurer l'homéostasie et active également l'ATF4. En réponse au stress ER, ATF6p90 transite vers le Golgi où il est clivé par la protéase site-1 (S1P) et la protéase site-2 (S2P), donnant le facteur de transcription actif, ATF6p50⁴. IRE1 s'oligomérise et active son domaine ribonucléase par auto-phosphorylation. L'IRE1 activé catalyse l'excision d'un intron de 26 nucléotides de l'ARNm XBP1u, de manière similaire à l'épissage des pré-ARNt⁵. L'élimination de cet intron provoque un décalage de la séquence codante de XBP1, ce qui entraîne la traduction d'une isoforme XBP-1s de 376 acides aminés et 40 kDa. ATF6p50 et XBP1 actifs se lient ensuite à l'élément de réponse au stress du RE (ERSE) et à l'élément UPR (UPRE), ce qui entraîne l'expression de gènes cibles codant pour des chaperons du RE et des facteurs de dégradation associés au RE (ERAD) impliqués dans la dégradation des protéines non repliées⁶. Le résultat de l'activation de l'UPR augmente le repliement des protéines, leur transport et la dégradation des protéines associées au RE (ERAD), tout en atténuant la synthèse des protéines pour restaurer l'homéostasie du RE. Si ces mécanismes adaptatifs ne peuvent pas résoudre le défaut de repliement des protéines, les cellules entrent en apoptose.

References:

Hetz C, (2012): “The unfolded protein response: Controlling cell fate decisions under ER stress and beyond.” Mol Cell Biol.;13:89–102.
Ron D, (2007): “Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response.” Nat Rev Mol Cell Biol., Jul;8(7):519-29.
Bertolotti A, Zhang Y, (2000): "Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response.” Nat Cell Biol, Jun;2(6):326-32.
Jin Ye (2000): “ER Stress Induces Cleavage of Membrane-Bound ATF6 by the Same Proteases that Process SREBPs” Molecular Cell, Volume 6, Issue 6, Pages 1355-1364
Yanagitani K (2009): “Cotranslational targeting of XBP1 protein to the membrane promotes cytoplasmic splicing of its own mRNA.” Mol Cell, Apr 24;34(2):191-200
Zhang K, Kaufman RJ. (2006): “The unfolded protein response: a stress signaling pathway critical for health and disease.” Neurology, 66:S102-9

Initiation Factors

PRKCB - PKC beta:

XBP1 (X-Box Binding Protein 1):

CREBRF (CREB3 Regulatory Factor):

CREB3 (CAMP Responsive Element Binding Protein 3):

ATF6 (Activating Transcription Factor 6):

ATF4 (Activating Transcription Factor 4 (Tax-Responsive Enhancer Element B67)):

ATF3 (Activating Transcription Factor 3):

Chaperones

PDIA2 (Protein Disulfide Isomerase Family A, Member 2):

PFDN6 - Prefoldin Subunit 6:

PFDN5 (Prefoldin Subunit 5):

PFDN4 - Prefoldin Subunit 4:

PFDN3 - Prefoldin Subunit 3:

PFDN2 (Prefoldin Subunit 2):

PFDN1 (Prefoldin Subunit 1):

SIL1 (SIL1 Homolog, Endoplasmic Reticulum Chaperone (S. Cerevisiae)):

UXT (Ubiquitously-Expressed, Prefoldin-Like Chaperone):

CALR - Calreticulin:

ATP6V0D1 (ATPase, H+ Transporting, Lysosomal 38kDa, V0 Subunit D1):

Regulators & Messengers

CCL2 (Chemokine (C-C Motif) Ligand 2):

BAX (BCL2-Associated X Protein):

BAK1 (BCL2-Antagonist/killer 1):

Apoptosis Induction

TOMM20 (Translocase of Outer Mitochondrial Membrane 20 Homolog (Yeast)):

CASP12 - Caspase 12:

Membrane Receptor & Transporter

TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor 2):

ERN1 (Endoplasmic Reticulum To Nucleus Signaling 1):

SLC6A8 (Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter, Creatine), Member 8):

Unfolded Protein Response

References:

Initiation Factors

PRKCB - PKC beta:

XBP1 (X-Box Binding Protein 1):

CREBRF (CREB3 Regulatory Factor):

CREB3 (CAMP Responsive Element Binding Protein 3):

ATF6 (Activating Transcription Factor 6):

ATF4 (Activating Transcription Factor 4 (Tax-Responsive Enhancer Element B67)):

ATF3 (Activating Transcription Factor 3):

Chaperones

PDIA2 (Protein Disulfide Isomerase Family A, Member 2):

PFDN6 - Prefoldin Subunit 6:

PFDN5 (Prefoldin Subunit 5):

PFDN4 - Prefoldin Subunit 4:

PFDN3 - Prefoldin Subunit 3:

PFDN2 (Prefoldin Subunit 2):

PFDN1 (Prefoldin Subunit 1):

SIL1 (SIL1 Homolog, Endoplasmic Reticulum Chaperone (S. Cerevisiae)):

UXT (Ubiquitously-Expressed, Prefoldin-Like Chaperone):

CALR - Calreticulin:

ATP6V0D1 (ATPase, H+ Transporting, Lysosomal 38kDa, V0 Subunit D1):

Regulators & Messengers

CCL2 (Chemokine (C-C Motif) Ligand 2):

BAX (BCL2-Associated X Protein):

BAK1 (BCL2-Antagonist/killer 1):

Apoptosis Induction

TOMM20 (Translocase of Outer Mitochondrial Membrane 20 Homolog (Yeast)):

CASP12 - Caspase 12:

Membrane Receptor & Transporter

TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor 2):

ERN1 (Endoplasmic Reticulum To Nucleus Signaling 1):

SLC6A8 (Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter, Creatine), Member 8):

ARFGAP1 (ADP-Ribosylation Factor GTPase Activating Protein 1):

Protein Kinases

MAP3K5 - ASK1:

PPP1R15A - Protein Phosphatase 1, Regulatory (Inhibitor) Subunit 15A:

JAK3 (Janus Kinase 3):

JAK1 (Janus Kinase 1):

JAK2 (Janus Kinase 2):

References:

Initiation Factors

PRKCB - PKC beta:

XBP1 (X-Box Binding Protein 1):

CREBRF (CREB3 Regulatory Factor):

CREB3 (CAMP Responsive Element Binding Protein 3):

ATF6 (Activating Transcription Factor 6):

ATF4 (Activating Transcription Factor 4 (Tax-Responsive Enhancer Element B67)):

ATF3 (Activating Transcription Factor 3):

Chaperones

PDIA2 (Protein Disulfide Isomerase Family A, Member 2):

PFDN6 - Prefoldin Subunit 6:

PFDN5 (Prefoldin Subunit 5):

PFDN4 - Prefoldin Subunit 4:

PFDN3 - Prefoldin Subunit 3:

PFDN2 (Prefoldin Subunit 2):

PFDN1 (Prefoldin Subunit 1):

SIL1 (SIL1 Homolog, Endoplasmic Reticulum Chaperone (S. Cerevisiae)):

UXT (Ubiquitously-Expressed, Prefoldin-Like Chaperone):

CALR - Calreticulin:

ATP6V0D1 (ATPase, H+ Transporting, Lysosomal 38kDa, V0 Subunit D1):

Regulators & Messengers

CCL2 (Chemokine (C-C Motif) Ligand 2):

BAX (BCL2-Associated X Protein):

BAK1 (BCL2-Antagonist/killer 1):

Apoptosis Induction

TOMM20 (Translocase of Outer Mitochondrial Membrane 20 Homolog (Yeast)):

CASP12 - Caspase 12:

Membrane Receptor & Transporter

TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor 2):

ERN1 (Endoplasmic Reticulum To Nucleus Signaling 1):

SLC6A8 (Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter, Creatine), Member 8):

ARFGAP1 (ADP-Ribosylation Factor GTPase Activating Protein 1):

Protein Kinases

MAP3K5 - ASK1:

PPP1R15A - Protein Phosphatase 1, Regulatory (Inhibitor) Subunit 15A:

JAK3 (Janus Kinase 3):

JAK1 (Janus Kinase 1):

JAK2 (Janus Kinase 2):

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