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VEGF Signaling

Written/Edited by Julian Pampel, BSc

Les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires (VEGFs) constituent une sous-famille de facteurs de croissance qui stimulent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Les VEGFs sont des protéines de signalisation importantes et initient l'angiogenèse via plusieurs cascades de signalisation. Tous les membres de la famille VEGF stimulent les réponses cellulaires en se liant aux récepteurs à activité tyrosine kinase (VEGFRs) à la surface cellulaire. Après la liaison, ils sont activés par transphosphorylation et se dimérisent. VEGFR-2 semble médiatiser presque toutes les réponses cellulaires connues au VEGF1. Après la dimérisation et l'autophosphorylation du récepteur, plusieurs molécules de transduction du signal contenant un domaine SH2 sont activées, telles que PLC-γ, VRAP (Protéine associée au récepteur VEGF), Sck et Src2.

PLC-Gamma catalyse l'hydrolyse du PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate), générant IP3 (Inositol Trisphosphate) et DAG (Diacylglycérol), qui stimulent la libération de Ca2+ à partir des réserves internes. La libération de Ca2+ favorise la production de NO (monoxyde d'azote) via NOS (oxyde nitrique synthase) ainsi que l'activation de PKC (protéine kinase C). NO régule l'hématopoïèse et module la croissance cellulaire. Associée à l'activation de PKC via DAG, la formation du complexe SHC-GRB2-SOS permet l'activation de la voie Raf1-MEK-ERK3. Le signal de survie cellulaire est principalement médié par l'activation de PI3K conduisant à l'activation d'Akt/PKB (protéine kinase B). BAD ainsi que la Caspase-9 peuvent inactiver Akt/PKB, conduisant finalement à l'apoptose au lieu de la survie cellulaire. La voie p38 transmet l'information du VEGF concernant l'organisation de l'actine via MAPKAPK2/3 (Protéine kinase activée par la MAP Kinase-2/3) et la phosphorylation du modulateur de la polymérisation de l'actine F, HSP27 (protéine de choc thermique-27). L'activation de PTK2 et de Paxilline via VEGFR2 conduit au recrutement de Taline et de Vinculine vers la plaque d'adhésion focale4. Ces protéines ancrées à l'actine soutiennent davantage la réorganisation de l'actine5.

La signalisation VEGF est essentielle au développement vasculaire normal et à l'homéostasie. Cependant, dans des conditions pathologiques, des niveaux élevés de VEGF peuvent induire la formation de vaisseaux pathologiques via l'angiogenèse. Ainsi, la signalisation VEGF est induite après un accident vasculaire cérébral ischémique ou une lésion du SNC et peut provoquer une angiogenèse cérébrale, une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et un dysfonctionnement. VEGF facilite non seulement l'angiogenèse tumorale mais agit également comme un facteur de survie pour les cellules métastatiques. Dans le cancer du sein, par exemple, VEGF influence directement l'invasion et la migration des tumeurs, une réduction de l'expression du VEGF conduisant à une augmentation de l'apoptose des cellules métastatiques. Une surexpression de VEGF peut également entraîner des maladies vasculaires dans la rétine de l'œil et d'autres parties du corps. Des médicaments comme le Pegaptanib, le Bevacizumab et le Ranibizumab peuvent inhiber VEGF et contrôler ou ralentir ces maladies.

La signalisation VEGF joue également un rôle dans les cellules non endothéliales, telles que les cellules épithéliales. Par exemple, il a été démontré que la signalisation VEGF/VEGFR-2 stimule la prolifération des canaux biliaires de manière autocrine et paracrine, suggérant son implication dans la biologie des cellules épithéliales biliaires dans des conditions normales et pathologiques.

Voies associées et ressources


Références :

  1. Matsumoto, Claesson-Welsh: "VEGF receptor signal transduction." dans: Science's STKE : signal transduction knowledge environment, Vol. 2001, Issue 112, pp. re21, (2002) (PubMed).
  2. Harmer, DeFranco: "Shc contains two Grb2 binding sites needed for efficient formation of complexes with SOS in B lymphocytes." dans: Molecular and cellular biology, Vol. 17, Issue 7, pp. 4087-95, (1997) (PubMed).
  3. Assouline, Levin, Major, Forghani, Straus, Ostrove: "Varicella-zoster virus infection of human astrocytes, Schwann cells, and neurons." dans: Virology, Vol. 179, Issue 2, pp. 834-44, (1990) (PubMed).
  4. Ganju, Munshi, Nair, Liu, Gill, Groopman: "Human immunodeficiency virus tat modulates the Flk-1/KDR receptor, mitogen-activated protein kinases, and components of focal adhesion in Kaposi's sarcoma cells." dans: Journal of virology, Vol. 72, Issue 7, pp. 6131-7, (1998) (PubMed).
  5. Mariotti, Fiorotto, Cadamuro, Fabris, Strazzabosco: "New insights on the role of vascular endothelial growth factor in biliary pathophysiology." dans: JHEP reports : innovation in hepatology, Vol. 3, Issue 3, pp. 100251, (2021) (PubMed).

(6) David O. Bates : "Facteurs de croissance endothéliaux vasculaires et perméabilité vasculaire" in : Cardiovasc Res. ; 87(2): 262–271, (2010)

Adaptor Proteins & Growth Factors

GTPases & Ca2+ Cycle

CDC42 (Cell Division Cycle 42 (GTP Binding Protein, 25kDa)):

NANOS3 (Nanos Homolog 3):

NFAT1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 2):

RAC2 (Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 2 (Rho Family, Small GTP Binding Protein Rac2)):

RAC3 (Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 3 (Rho Family, Small GTP Binding Protein Rac3)):

Phospholipases

JMJD7-PLA2G4B (JMJD7-PLA2G4B Readthrough):

PLA2G4A (Phospholipase A2, Group IVA (Cytosolic, Calcium-Dependent)):

PLA2G4B (Phospholipase A2, Group IVB (Cytosolic)):

PLA2G4C (Phospholipase A2, Group IVC (Cytosolic, Calcium-Independent)):

PLA2G4D (phospholipase A2, Group IVD (Cytosolic)):

PLA2G4E (Phospholipase A2, Group IVE):

Protein Kinases & HSPs

Protein Phosphatases

PIK3CA (Phosphoinositide-3-Kinase, Catalytic, alpha Polypeptide):

PIK3R5 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 5):

PPP3CA (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, alpha Isoform):

PPP3CB (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, beta Isozyme):

PPP3CC (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, gamma Isozyme):

PPP3R1 (Protein Phosphatase 3, Regulatory Subunit B, alpha):

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