Signalisation NF-kappaB
NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) représente un groupe de facteurs de transcription homo- ou hétérodimériques qui jouent un rôle central dans un réseau de diverses voies de transduction du signal. Une grande variété de signaux, tels que les cytokines, les facteurs de croissance et les hormones, les infections, le stress oxydatif, certains médicaments et substances chimiques, sont transmis aux complexes NF-kB et influencent des processus allant de la survie cellulaire, l'apoptose et la prolifération à la réponse immunitaire et à l'inflammation. Ils sont donc hautement pléiotropes, c'est-à-dire qu'ils influencent une multitude de traits phénotypiques.
NF-kB est un complexe homo- ou hétérodimérique formé chez les mammifères par des protéines contenant un domaine d’homologie Rel (RHD), notamment RelA/p65, RelB, c-Rel, NFKB1/p105/p50 et NFKB2/p100/p52. Le complexe hétérodimérique RELA/p50 de la voie canonique semble être le plus abondant. Toutes les protéines NF-kB possèdent un RHD N-terminal qui joue un rôle essentiel dans la liaison à l'ADN, comme interface de dimérisation et pour la liaison aux inhibiteurs IkB. Cependant, les protéines NF-kB diffèrent par leur domaine C-terminal : les protéines de classe I RELA, RELB et c-Rel sont caractérisées par un domaine transactivateur, tandis que les protéines de classe II NFKB1/p105/p50 et NFKB2/p100/p52 possèdent un domaine de transrépression à répétition ankyrine.
Dans la voie canonique, NF-kappaB est maintenu dans un état inactif dans le cytoplasme grâce à son interaction avec les protéines inhibitrices IkB. Lors de la stimulation de la signalisation NF-kB par l’un des stimuli mentionnés ci-dessus, ces régulateurs sont phosphorylés par un complexe kinase IKK, composé des kinases IKK-alpha, IKK-beta et IKBKG(NEMO). La phosphorylation marque les inhibiteurs IkB pour leur dégradation protéasomale, libérant ainsi NF-kB. Une fois libéré, NF-kB est activé par des modifications post-traductionnelles et transloqué dans le noyau, où il interagit avec des éléments spécifiques kB. Selon le type cellulaire et la nature du stimulus reçu, la voie non canonique peut être activée. Le régulateur central de cette voie est la kinase inductrice de NF-kB (NIK/MAP3K14), qui active IKK-alpha, entraînant ainsi la phosphorylation de p100. Le p100 est ensuite transformé en p52, ce qui conduit à l'activation et à la translocation nucléaire du dimère NF-kB p52/RelB. La voie canonique ne dépend pas de la synthèse protéique et répond rapidement à de nombreux stimuli avec une large gamme d'effets en aval. En revanche, la voie non canonique est lente et persistante et ne répond qu'à un sous-ensemble de signaux pour des effets plus spécifiques.
La signalisation NF-kappaB est étroitement connectée à plusieurs voies de signalisation, telles que la signalisation MAPK et la voie p53. De plus, un échange significatif existe entre la signalisation NF-kB et l'autophagie, les deux voies partageant des mécanismes de régulation communs influençant des processus cellulaires tels que l'inflammation, la survie cellulaire et la progression tumorale. L'activité autophagique peut réguler l'activation de NF-kB en contrôlant la dégradation des intermédiaires de signalisation, tandis que NF-kB lui-même module les gènes liés à l'autophagie, intégrant ainsi les réponses cellulaires au stress. En outre, la signalisation NF-kB est fortement impliquée dans la régulation de la neuroinflammation, jouant un rôle clé dans la médiation des réponses immunitaires au sein du système nerveux central. Par ailleurs, des interactions entre la signalisation NF-kB et le microbiote intestinal ont été observées, où les infections bactériennes influencent l'activité de NF-kB et contribuent aux réponses inflammatoires gastro-intestinales ainsi qu'à la tumorigenèse. Ces réseaux de régulation interconnectés soulignent le rôle étendu de NF-kB au-delà de la signalisation immunitaire, intégrant les mécanismes métaboliques, inflammatoires et d'homéostasie cellulaire.
Related Pathways and Resources
- MAPK Signaling
- P53 Signaling
- Apoptosis
- Autophagy
- Cell-Division Cycle
- Neurodegenerative Diseases
- Hallmarks of Cancer
References:
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