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Signalisation NF-kappaB

Les NF-kappaB (facteurs nucléaires améliorateurs de chaîne légère kappa de cellules B activées) sont un groupe de facteurs de transcription homo- ou hétérodimétriques qui jouent un rôle capital dans un réseau de nombreuses voies de transduction de signaux. Un large éventail de signaux tels que les cytokines, les facteurs et hormones de croissance, les infections, le stress oxydatif, certaines drogues, et les substances chimiques, sont transmis aux complexes NF-kB et agissent sur des processus tels que la survie des cellules, l’apoptose, et la prolifération, mais aussi la réponse immunitaire et l’inflammation. En outre, il existe de nombreuses interactions avec d’autres voies de signalisation telles que la signalisation MAPK et la voie p531 . Ils sont donc hautement pléiotropiques, c’est-à-dire qu’ils influencent une multitude de caractères phénotypiques2.

Les NF-kappaB constituent un complexe homo- ou hétérodimérique présent chez les mammifères dans les protéines où l’on trouve le domaine d’homologie RHD : RelA/p65, RelB, c-Rel, NFKB1/p105/p50, et NFKB2/p100/p52. Le complexe hétérodimérique RELA/p50 de la voie canonique apparaît être le plus abondant. Toutes les protéines NF-kappaB ont un RHD N-terminal qui joue un rôle capital dans la liaison de l’ADN, en tant qu’interface de dimérisation et pour la liaison avec les inhibiteurs d’IkappaB. Les protéines NF-kappaB diffèrent toutefois dans leur C-terminal : les protéines de classe I appelées RELA, RELB et c-Rel sont caractérisées par un domaine transactivateur alors que celles de classe II appelées NFKB1/p105/p50 et NFKB2/p100/p52 ont un domaine de transrepression à répétition ankyrine3.

Avec la voie canonique, les NF-kappaB sont maintenus dans un état inactif dans le cytoplasme grâce à l’interaction avec les protéines inhibitrices IkappaB. Après une stimulation de la signalisation NF-kappaB effectuée par l’un des stimuli susmentionnés, ces régulateurs sont phosphorylé par un complexe kinase IKK4 constitué des protéines kinases IKKalpha, IKKbeta et NEMO. La phosphorylation marque les inhibiteurs d’IkappaB en vue d’une dégradation protéasomale, libérant ainsi les NF-kappaB. Une fois libérés, les NF-kB sont alors activés par une modification post-translationnelle et transloqués vers le noyau où ils interagissent avec des éléments kappaB spécifiques5. En fonction du type de cellule concernée et de la nature du stimulus reçu, c’est la voie non canonique6 qui peut entrer en jeu. Le régulateur central de cette voie est le NF-kappaB induisant la kinase (NIK) qui active l’IKKalpha, entraînant ainsi la phosphorylation du p100. Le p100 se transforme alors en p52, ce qui conduit à l’activation et à la translocation nucléaire du dimère NF-kappaB p52/RelB et induit l’expression des gènes ciblés.

La voie canonique ne dépend pas de la synthèse des protéines et répond rapidement à de nombreux stimuli dans une multitude d’effets synergétiques. En revanche, la voie non canonique est lente et persistante, et elle ne répond qu’à un sous-ensemble de signaux, avec des effets plus spécifiques.

References

  • Hoesel B, Schmid JA. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer. 2013 Aug 2;12:86. doi: 10.1186/1476-4598-12-86. PMID: 23915189; PMCID: PMC3750319.
  • Oeckinghaus A, Hayden MS, Ghosh S. Crosstalk in NF-κB signaling pathways. Nat Immunol. 2011 Jul 19;12(8):695-708. doi: 10.1038/ni.2065. PMID: 21772278.
  • Oeckinghaus A, Ghosh S. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009 Oct;1(4):a000034. doi: 10.1101/cshperspect.a000034. PMID: 20066092; PMCID: PMC2773619.
  • Israël A. The IKK complex, a central regulator of NF-kappaB activation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 Mar;2(3):a000158. doi: 10.1101/cshperspect.a000158. PMID: 20300203; PMCID: PMC2829958.
  • King CC, Sastri M, Chang P, Pennypacker J, Taylor SS. The rate of NF-κB nuclear translocation is regulated by PKA and A kinase interacting protein 1. PLoS One. 2011 Apr 27;6(4):e18713. doi: 10.1371/journal.pone.0018713. PMID: 21556136; PMCID: PMC3083391.
  • Sun SC. Non-canonical NF-κB signaling pathway. Cell Res. 2011 Jan;21(1):71-85. doi: 10.1038/cr.2010.177. Epub 2010 Dec 21. PMID: 21173796; PMCID: PMC3193406.

Adaptors

MYD88 (Myeloid Differentiation Primary Response Gene (88)):

TRADD (TNFRSF1A-Associated Via Death Domain):

KHDRBS1 (KH Domain Containing, RNA Binding, Signal Transduction Associated 1):

SLC39A3 (Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 3):

Cytokines

Enzymes

TRAF1 (TNF Receptor-Associated Factor 1):

TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor 2):

TRAF3 (TNF Receptor-Associated Factor 3):

TRAF5 (TNF Receptor-Associated Factor 5):

TRAF6 (TNF Receptor-Associated Factor 6):

Growth factors

Inhibitors

NFKBIA (Nuclear Factor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells Inhibitor, alpha):

NFKBIE (Nuclear Factor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells Inhibitor, epsilon):

NFKBIZ (Nuclear Factor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells Inhibitor, zeta):

Kinases

IRAK1 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 1):

RIPK1 (Receptor (TNFRSF)-Interacting serine-threonine Kinase 1):

IRAK4 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4):

MAP3K7 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 7):

Protein kinases

IKBKG (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase gamma):

IKBKB (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase beta):

MAP3K14 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 14):

Receptors

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor):

IL1R1 (Interleukin 1 Receptor, Type I):

TNFRSF1A (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 1A):

IL1RAP (Interleukin 1 Receptor Accessory Protein):

IL1R2 (Interleukin 1 Receptor, Type II):

IL1R1 (Interleukin 1 Receptor, Type I):

LTBR (Lymphotoxin beta Receptor (TNFR Superfamily, Member 3)):

NGFR (Nerve Growth Factor Receptor):

TNFRSF11A (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 11a, NFKB Activator):

TNFRSF13C (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 13C):

TNFRSF1B (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 1B):

Transcription factors

NFKB1 (Nuclear Factor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells 1):

RELB (V-Rel Reticuloendotheliosis Viral Oncogene Homolog B):

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