Signalisation NF-kappaB

Les NF-kappaB (facteurs nucléaires améliorateurs de chaîne légère kappa de cellules B activées) sont un groupe de facteurs de transcription homo- ou hétérodimétriques qui jouent un rôle capital dans un réseau de nombreuses voies de transduction de signaux. Un large éventail de signaux tels que les cytokines, les facteurs et hormones de croissance, les infections, le stress oxydatif, certaines drogues, et les substances chimiques, sont transmis aux complexes NF-kB et agissent sur des processus tels que la survie des cellules, l’apoptose, et la prolifération, mais aussi la réponse immunitaire et l’inflammation. En outre, il existe de nombreuses interactions avec d’autres voies de signalisation telles que la signalisation MAPK et la voie p53¹ . Ils sont donc hautement pléiotropiques, c’est-à-dire qu’ils influencent une multitude de caractères phénotypiques².

Les NF-kappaB constituent un complexe homo- ou hétérodimérique présent chez les mammifères dans les protéines où l’on trouve le domaine d’homologie RHD : RelA/p65, RelB, c-Rel, NFKB1/p105/p50, et NFKB2/p100/p52. Le complexe hétérodimérique RELA/p50 de la voie canonique apparaît être le plus abondant. Toutes les protéines NF-kappaB ont un RHD N-terminal qui joue un rôle capital dans la liaison de l’ADN, en tant qu’interface de dimérisation et pour la liaison avec les inhibiteurs d’IkappaB. Les protéines NF-kappaB diffèrent toutefois dans leur C-terminal : les protéines de classe I appelées RELA, RELB et c-Rel sont caractérisées par un domaine transactivateur alors que celles de classe II appelées NFKB1/p105/p50 et NFKB2/p100/p52 ont un domaine de transrepression à répétition ankyrine³.

Avec la voie canonique, les NF-kappaB sont maintenus dans un état inactif dans le cytoplasme grâce à l’interaction avec les protéines inhibitrices IkappaB. Après une stimulation de la signalisation NF-kappaB effectuée par l’un des stimuli susmentionnés, ces régulateurs sont phosphorylé par un complexe kinase IKK⁴ constitué des protéines kinases IKKalpha, IKKbeta et NEMO. La phosphorylation marque les inhibiteurs d’IkappaB en vue d’une dégradation protéasomale, libérant ainsi les NF-kappaB. Une fois libérés, les NF-kB sont alors activés par une modification post-translationnelle et transloqués vers le noyau où ils interagissent avec des éléments kappaB spécifiques⁵. En fonction du type de cellule concernée et de la nature du stimulus reçu, c’est la voie non canonique⁶ qui peut entrer en jeu. Le régulateur central de cette voie est le NF-kappaB induisant la kinase (NIK) qui active l’IKKalpha, entraînant ainsi la phosphorylation du p100. Le p100 se transforme alors en p52, ce qui conduit à l’activation et à la translocation nucléaire du dimère NF-kappaB p52/RelB et induit l’expression des gènes ciblés.

La voie canonique ne dépend pas de la synthèse des protéines et répond rapidement à de nombreux stimuli dans une multitude d’effets synergétiques. En revanche, la voie non canonique est lente et persistante, et elle ne répond qu’à un sous-ensemble de signaux, avec des effets plus spécifiques.

¹http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23915189

²http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21772278

³http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20066092

⁴http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20300203

⁵http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21556136

⁶http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21173796