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TCR Signaling

Written/Edited by Julian Pampel, BSc

Le récepteur des cellules T (TCR) est un complexe protéique situé à la surface des lymphocytes T, responsable de la reconnaissance des antigènes présents sur les cellules présentatrices d’antigènes (APC). Les glycoprotéines de surface CD4 et CD8 servent de corécepteurs avec le TCR, interagissant principalement avec le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II) chargé de peptides dérivés de protéines cytosoliques, et avec le CMH I contenant des peptides issus de protéines extracellulaires, respectivement. L’activation du TCR déclenche plusieurs cascades de signalisation, conduisant finalement à la transcription de nombreux gènes essentiels à la différenciation, à la prolifération des lymphocytes T et à la sécrétion de diverses cytokines.

L’activation du TCR, régulée par CD45, entraîne l’activation des kinases de la famille Src, LCK et FYN, ce qui conduit à la phosphorylation des motifs d’activation des immunorécepteurs à base de tyrosine (ITAM) situés sur CD3, créant un site d’ancrage pour ZAP-70. La phosphorylation et l’activation de ZAP-70 sont modulées par CD45. ZAP-70 se lie à la chaîne ζ (zeta) du CD3, positionnant ainsi cette protéine kinase pour phosphoryler la protéine transmembranaire LAT (linker for activation of T cells). Des protéines de signalisation comme SLP-76 peuvent alors se fixer sur LAT et être également phosphorylées par ZAP-70. SLP-76 favorise ensuite le recrutement de Vav, des protéines adaptatrices NCK et GRAP2, ainsi que d’une kinase inductible des cellules T (Itk).

Le recrutement supplémentaire de protéines après la phosphorylation de LAT et SLP-76 entraîne une mobilisation du calcium, l’activation de Ras et la réorganisation du cytosquelette. La phosphorylation de la phospholipase C γ1 (PLCγ1) par Itk entraîne l’hydrolyse du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) pour produire les seconds messagers inositol trisphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG). Le DAG active la protéine kinase C (PKCθ) ainsi que la cascade de signalisation MAPK/Erk, aboutissant à l’activation et à la translocation des facteurs de transcription NF-κB et ATF2 dans le noyau. L’IP3 favorise la libération du Ca2+ à partir du réticulum endoplasmique, déclenchant l’entrée de Ca2+ extracellulaire dans les cellules via les canaux CRAC (calcium release-activated Ca2+). Le calmoduline lié au calcium (Ca2+/CaM) active la phosphatase calcineurine, ce qui entraîne l’activation du facteur de transcription NFAT et la promotion de la transcription du gène de l’IL-2.

La signalisation du TCR est régulée à plusieurs niveaux afin de diversifier la réponse cellulaire. Des signaux extracellulaires sont reconnus par d’autres récepteurs membranaires tels que CD28 ou LFA-1, modulant ainsi la réponse cellulaire. Par ailleurs, une régulation négative stricte est essentielle pour prévenir une hyperactivation de la voie et l’apparition d’une réponse immunitaire excessive.

Un dérèglement de la signalisation du TCR peut entraîner des dysfonctionnements immunitaires, contribuant à des pathologies telles que la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde et le diabète de type 1. En oncologie, la modulation de la signalisation du TCR est au cœur des thérapies adoptives à base de lymphocytes T, y compris les thérapies par récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) et les cellules TCR-T modifiées, qui améliorent la reconnaissance des antigènes et l’élimination tumorale. De plus, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ciblant des molécules en aval de l’activation du TCR, telles que CTLA-4 et PD-1, ont révolutionné le traitement du cancer en réactivant les lymphocytes T épuisés. La recherche actuelle explore des stratégies visant à affiner la signalisation du TCR afin de développer des immunothérapies plus précises et moins toxiques, ainsi que des approches innovantes pour restaurer l’homéostasie immunitaire dans les maladies auto-immunes. Ces avancées soulignent la pertinence clinique de la signalisation du TCR et son potentiel en tant que cible thérapeutique dans divers contextes pathologiques.

Filières et ressources connexes


Références:

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Receptor and Membrane Proteins

Stim2 (Stromal Interaction Molecule 2):

CD3G (CD3g Molecule, gamma (CD3-TCR Complex)):

CD3D (CD3d Molecule, delta (CD3-TCR Complex)):

HLA-DRB1 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DR beta 1):

HLA-DRB3 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DR beta 3):

HLA-DRB4 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DR beta 4):

HLA-ABC (HLA-ABC):

LAT (Linker For Activation of T Cells):

HLA-A (Major Histocompatibility Complex, Class I, A):

HLA-DPA1 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DP alpha 1):

HLA-DPB1 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DP beta 1):

HLA-DQA1 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DQ alpha 1):

HLA-DQA2 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DQ alpha 2):

HLA-DQB1 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DQ beta 1):

HLA-DQB2 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DQ beta 2):

HLA-DRB5 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DR beta 5):

SHC1 (SHC (Src Homology 2 Domain Containing) Transforming Protein 1):

SLC25A20 (Solute Carrier Family 25 (Carnitine/acylcarnitine Translocase), Member 20):

TRAF6 (TNF Receptor-Associated Factor 6):

TMEM189 (Transmembrane Protein 189):

STIM1 (Stromal Interaction Molecule 1):

Adaptor Proteins and Regulators

GAB2 (GRB2-Associated Binding Protein 2):

GRB2 (Growth Factor Receptor-Bound Protein 2):

LCP2 (Lymphocyte Cytosolic Protein 2 (SH2 Domain Containing Leukocyte Protein of 76kDa)):

MALT1 (Mucosa Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation Gene 1):

NCK1 (NCK Adaptor Protein 1):

PAG1 (phosphoprotein Associated with Glycosphingolipid Microdomains 1):

PTPN11 (Protein tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 11):

GEFs and PLCs (Ca2+ regulated)

CBL (Cas-Br-M (Murine) Ecotropic Retroviral Transforming Sequence):

CDC42 (Cell Division Cycle 42 (GTP Binding Protein, 25kDa)):

ORAI1 (ORAI Calcium Release-Activated Calcium Modulator 1):

PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog):

PIPLC - Phosphoinositide-Specific phospholipase C:

RAP1A (RAP1A, Member of RAS Oncogene Family):

RASSF5 (Ras Association (RalGDS/AF-6) Domain Family Member 5):

RASGRP1 (RAS Guanyl Releasing Protein 1 (Calcium and DAG-Regulated)):

SOS1 (Son of Sevenless Homolog 1):

STIM1 (Stromal Interaction Molecule 1):

TRPV6 (Transient Receptor Potential Cation Channel, Subfamily V, Member 6):

VASP (Vasodilator-Stimulated phosphoprotein):

Kinases

ZAP70 (zeta-Chain (TCR) Associated Protein Kinase 70kDa):

DRB1 (Dopamine Receptor Binding 1):

FYN (FYN Oncogene Related To SRC, FGR, YES):

ITK (IL2-Inducible T-Cell Kinase):

INPP5D (Inositol Polyphosphate-5-Phosphatase, 145kDa):

LCK (Lymphocyte-Specific Protein tyrosine Kinase):

MAP3K14 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 14):

MAP3K7 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 7):

MAP3K8 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 8):

MAP4K1 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1):

PIK3CA (Phosphoinositide-3-Kinase, Catalytic, alpha Polypeptide):

PKC (Protein Kinase C):

RIPK2 (Receptor-Interacting Serine-threonine Kinase 2):

TAB2 (TGF-beta Activated Kinase 1/MAP3K7 Binding Protein 2):

AKT1 (V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 1):

Transcription Factors

CARD11 (Caspase Recruitment Domain Family, Member 11):

IKBKB (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase beta):

IKBKG (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase gamma):

NFKB1 (Nuclear Factor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells 1):

RIP2 (ROP Interactive Partner 2):

UBE2V1 (Ubiquitin-Conjugating Enzyme E2 Variant 1):

IFNB1 (Interferon, beta 1, Fibroblast):

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