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Réparation de l'ADN

L’ADN est le vecteur de l’information génétique constituante de tout être vivant. Le code génétique inscrit dans l’ADN est essentiel dans le processus qui va de la formation des cellules à l’apparence et aux fonctions de l’organisme dans son entier. Toutefois, l’ADN est exposé en permanence aux attaques de nature endogène telles que l’hydrolyse, l’oxydation, l’alkylation, ou les erreurs de réplication. De plus, les radiations ionisantes, les UV, et une pléthore d’agents chimiques constituent des facteurs externes qui menacent l’intégrité de l’ADN.

Contrairement à l’ARN et aux protéines, l’ADN n’est pas dégradé puis re-synthétisé une fois endommagé. En revanche, différentes voies de réparation existent afin de garantir que l’ADN reste intact. En 1974, Francis Crick a fait remarquer que « nous avons complètement négligé le rôle éventuel des enzymes dans la réparation [de l’ADN]. Puis j’en suis venu à la conclusion que l’ADN est tellement précieux qu’il existe probablement de nombreux mécanismes différents. »

Aujourd’hui, cette prédiction s’avère vraie : plus d’un millier de gènes impliqués dans un réseau imbriqué de voies de réparation de l’ADN ont été identifiés depuis. Les dégâts subis par l’ADN peuvent être réparé par l’intermédiaire de six voies différentes, en fonction de la nature de la lésion : les remèdes aux modifications chimiques, aux nucléotides mal incorporés et aux liaisons transversales sont la réparation directe (DR), la réparation par mésappariement (MMR), et la réparation par excision de nucléotides. Les cassures d’un seul brin d’ADN sont réparées grâce à une excision de base. Puis les cassures de doubles brins d’ADN, hautement mutagènes, sont réparées grâce à plusieurs voies complexes qui consistent en une recombinaison homologue (HR) avec les chromatides-sœurs (lors de la phase S ou G2 du cycle cellulaire) ou en une réparation par jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) des deux extrémités de la cassure des doubles brins. Lorsque la lésion subie par l’ADN ne peut pas être réparée rapidement, des ADN polymérases spécialisés permettent une synthèse de translésion (TLS) destiné à empêcher la fourche de réplication de l’ADN d’être paralysée. Les mutations qui rendent inopérants les éléments de ces voies de réparation provoquent des maladies telles que le xeroderma pigmentosum, l’ataxie télangiectasie, l’anémie de Fanconi, ainsi qu’une prédisposition au cancer.

Par ailleurs, ces mécanismes de réparation sont d’un intérêt capital pour les approches actuelles d’édition ciblée du génome qui, habituellement, tirent parti de ce mécanisme de réparation cellulaire de l’ADN.

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Liste des Références:

  1. Aparacio T et al.: “DNA double-strand break repair pathway choice and cancer”, DNA Repair (2014).
  2. Chatterjee N, Walker G: “Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis”, Environ Mol Mutagen (2017).
  3. Burgess JT et al.: “The Therapeutic Potential of DNA Damage Repair Pathways and Genomic Stability in Lung Cancer”, Front Oncol (2020).

Canonical Non-Homologous End-Joining

XRCC6 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 6):

XRCC5 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 5 (Double-Strand-Break Rejoining)):

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

XRCC4 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 4):

POLL (Polymerase (DNA Directed), lambda):

MRE11A - MRE11 Meiotic Recombination 11 Homolog A (S. Cerevisiae):

Microhomology-Mediated End-Joining

Homologous Recombination

POLE (Polymerase (DNA Directed), Epsilon, Catalytic Subunit):

POLE2 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 2 (p59 Subunit):

POLE3 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 3 (p17 Subunit):

POLE4 (Polymerase (DNA-Directed), epsilon 4 (p12 Subunit)):

POLD1 (Polymerase (DNA Directed), delta 1, Catalytic Subunit 125kDa):

POLD2 (Polymerase (DNA Directed), delta 2, Accessory Subunit):

POLD3 - Polymerase (DNA-Directed), delta 3, Accessory Subunit:

POLD4 (Polymerase (DNA-Directed), delta 4, Accessory Subunit):

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

XRCC2 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 2):

XRCC3 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 3):

BRIP1 (BRCA1 Interacting Protein C-terminal Helicase 1):

RBBP8 - Retinoblastoma Binding Protein 8:

FAM175A - Family with Sequence Similarity 175, Member A:

MRE11A - MRE11 Meiotic Recombination 11 Homolog A (S. Cerevisiae):

TOP3A (Topoisomerase (DNA) III alpha):

RMI2 (RMI2, RecQ Mediated Genome Instability 2, Homolog (S. Cerevisiae)):

DNA2 (DNA Replication Helicase 2 Homolog (Yeast)):

MUS81 (MUS81 Endonuclease Homolog (S. Cerevisiae)):

SLX1B - SLX1 Structure-Specific Endonuclease Subunit Homolog B (S. Cerevisiae):

BTBD12 - BTB (POZ) Domain Containing 12:

GEN1 (Gen Endonuclease Homolog 1 (Drosophila)):

Single Strand Annealing

MSH3 (MutS Homolog 3 (E. Coli)):

ERCC4 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 4):

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

MRE11A - MRE11 Meiotic Recombination 11 Homolog A (S. Cerevisiae):

Break-Induced Replication

MRE11A - MRE11 Meiotic Recombination 11 Homolog A (S. Cerevisiae):

MCM7 - Minichromosome Maintenance Complex Component 7:

Base Excision Repair

SMUG1 (Single-Strand-Selective Monofunctional Uracil-DNA Glycosylase 1):

MBD4 (Methyl-CpG Binding Domain Protein 4):

NEIL2 (Nei Endonuclease VIII-Like 2 (E. Coli)):

POLD1 (Polymerase (DNA Directed), delta 1, Catalytic Subunit 125kDa):

POLD2 (Polymerase (DNA Directed), delta 2, Accessory Subunit):

POLD3 - Polymerase (DNA-Directed), delta 3, Accessory Subunit:

POLD4 (Polymerase (DNA-Directed), delta 4, Accessory Subunit):

Nuleotide Excision Repair

POLR2B - Polymerase (RNA) II (DNA Directed) Polypeptide B, 140kDa:

ERCC2 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 2):

ERCC3 - DNA Repair Protein Complementing XP-B Cells:

GTF2H4 (General Transcription Factor IIH, Polypeptide 4, 52kDa):

GTF2H3 (General Transcription Factor IIH, Polypeptide 3, 34kD):

GTF2H5 - General Transcription Factor IIH, Polypeptide 5:

RFC1 - Replication Factor C (Activator 1) 1, 145kDa:

RFC2 (Replication Factor C (Activator 1) 2, 40kDa):

RFC3 - Replication Factor C (Activator 1) 3, 38kDa:

RFC4 (Replication Factor C (Activator 1) 4, 37kDa):

RFC5 (Replication Factor C (Activator 1) 5, 36.5kDa):

ERCC4 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 4):

ERCC6 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 6):

ERCC8 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 8):

POLE (Polymerase (DNA Directed), Epsilon, Catalytic Subunit):

POLE2 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 2 (p59 Subunit):

POLE3 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 3 (p17 Subunit):

POLE4 (Polymerase (DNA-Directed), epsilon 4 (p12 Subunit)):

XRCC1 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 1):

Mismatch Repair

MSH3 (MutS Homolog 3 (E. Coli)):

MLH1 (MutL Homolog 1, Colon Cancer, Nonpolyposis Type 2 (E. Coli)):

PMS2 (PMS2 Postmeiotic Segregation Increased 2 (S. Cerevisiae)):

RFC1 - Replication Factor C (Activator 1) 1, 145kDa:

RFC2 (Replication Factor C (Activator 1) 2, 40kDa):

RFC3 - Replication Factor C (Activator 1) 3, 38kDa:

RFC4 (Replication Factor C (Activator 1) 4, 37kDa):

RFC5 (Replication Factor C (Activator 1) 5, 36.5kDa):

POLD1 (Polymerase (DNA Directed), delta 1, Catalytic Subunit 125kDa):

POLD2 (Polymerase (DNA Directed), delta 2, Accessory Subunit):

POLD3 - Polymerase (DNA-Directed), delta 3, Accessory Subunit:

Direct Reversal

Trans-Lesion Synthesis

REV3L (REV3-Like, Polymerase (DNA Directed), Zeta, Catalytic Subunit):

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