Ubiquitin Proteasome Pathway
La voie ubiquitine-protéasome est essentielle à la dégradation ciblée de la plupart des protéines à courte durée de vie dans les cellules eucaryotes. Contrairement à la plupart des mécanismes de régulation, la dégradation des protéines est intrinsèquement irréversible. Cette étape protéolytique non spécifique confère une directionnalité aux voies de signalisation – la destruction d'une protéine peut entraîner une cessation complète, rapide et durable du processus dans lequel elle est impliquée, ainsi qu'un changement dans la composition cellulaire. La dégradation rapide de certaines protéines permet aux cellules de s'adapter à de nouvelles conditions physiologiques. Le système ubiquitine-protéasome joue un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie protéique cellulaire, et son dysfonctionnement est impliqué dans plusieurs conditions, notamment le vieillissement, l'obésité et les maladies neurodégénératives.
L'ajout post-traductionnel d'ubiquitine est appelé ubiquitination. Seule la polyubiquitination sur des lysines spécifiques, principalement K48 et K29, est associée à la dégradation par le protéasome, tandis que d'autres mono- et polyubiquitinations peuvent réguler des processus tels que le trafic endocytaire, l'inflammation, la traduction et la réparation de l'ADN. Les protéines marquées sont reconnues par le protéasome 26S, dépliées et introduites dans la chambre protéolytique 20S de manière ATP-dépendante.
Des études récentes ont élargi notre compréhension de l'ubiquitination au-delà des substrats protéiques. Notamment, l'ubiquitination peut également affecter des substrats non protéiques, tels que les lipopolysaccharides (LPS) des bactéries à Gram négatif. Cette modification est catalysée par la ligase ubiquitine de type RING RNF213/Mysterin, mettant en évidence un rôle plus large de l'ubiquitine dans les processus cellulaires.
L'ubiquitination comprend trois étapes principales : l'activation, la conjugaison et la ligation, effectuées respectivement par les enzymes d'activation de l'ubiquitine (E1), les enzymes de conjugaison de l'ubiquitine (E2) et les ligases de l'ubiquitine (E3). Seule la famille E1 est hautement conservée. La variabilité des enzymes E2 et E3 et leurs combinaisons permettent une étiquetage sélectif et une dégradation ciblée de protéines intracellulaires spécifiques.
L'enzyme de conjugaison de l'ubiquitine E2 N (UBE2N) appartient à la famille des E2 et reçoit l'ubiquitine de l'enzyme E1. Une fois le substrat protéique mono-ubiquitiné, une chaîne de polyubiquitine est formée via la même cascade enzymatique. Le TNF-α induit la polyubiquitination de la kinase associée aux récepteurs de l'interaction des protéines (RIP), et RIP ubiquitiné s'associe au modulateur essentiel de NF-κB (NEMO) pour activer le complexe kinase des inhibiteurs du facteur nucléaire kappa B (IκB), composé de IKKα et IKKβ.
Cela entraîne l'ubiquitination de IκB, sa dissociation de NF-κB et son adressage au protéasome 26S.
Le peptide contenant la valosine (VCP) facilite cette séparation. Une fois libéré, NF-κB active la transcription des gènes cibles dans le noyau. Ectodysplasine (EDA-A1) peut se lier au récepteur du TNF EDAR, entraînant la formation d'un complexe comprenant EDAD, TRAF6, TAB2 et TAK1. TAK1 peut également activer IKK, qui phosphoryle ensuite IκB.
La régulation négative de l'activation de NF-κB par le récepteur des cellules T (TCR) implique l'ubiquitination et la dégradation induites par le TCR de Bcl10. Bcl10 peut stimuler la polyubiquitination K63 de NEMO, et TRAF6 peut catalyser la mono-ubiquitination de NEMO ou la polyubiquitination K63 de lui-même. De plus, la polyubiquitination K63 de RIP est reconnue par NEMO comme un signal de liaison et d'activation. SUMO et NEDD8 sont deux exemples de protéines apparentées à l'ubiquitine (UBL). La modification par SUMO agit souvent de manière antagoniste à l'ubiquitination et permet la stabilisation des substrats protéiques. Les protéines conjuguées aux UBL ne sont généralement pas destinées à être dégradées par le protéasome, mais participent plutôt à diverses activités de régulation.
Le système ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans l'homéostasie protéique cellulaire, et son dysfonctionnement est impliqué dans plusieurs pathologies, notamment le vieillissement, l'obésité et les maladies neurodégénératives. Avec l'âge, la réduction de l'activité du UPS entraîne l'accumulation de protéines endommagées ou mal repliées, favorisant la sénescence cellulaire et les pathologies liées à l'âge. L'obésité est associée à une altération du fonctionnement du UPS, impactant les processus métaboliques et augmentant la susceptibilité aux troubles métaboliques. De nombreuses maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, sont caractérisées par l'accumulation d'agrégats protéiques ubiquitinés, témoignant d'un dysfonctionnement du UPS. Ces agrégats altèrent la fonction et la viabilité neuronales, soulignant le rôle crucial du UPS dans la neuroprotection.
L'ubiquitine en découverte de médicaments
Un chimère de ciblage de la protéolyse (PROTAC) est une petite molécule hétérobifonctionnelle composée de deux domaines actifs reliés par un linker. C'est un outil efficace pour la dégradation ciblée des protéines. Plutôt que d'agir comme un inhibiteur enzymatique conventionnel, un PROTAC fonctionne en induisant la protéolyse intracellulaire sélective. Le PROTAC peut se lier à la protéine cible et recruter une ligase E3 pour son ubiquitination et sa dégradation ultérieure. En éliminant directement les protéines cibles au lieu de les bloquer, les PROTAC offrent plusieurs avantages par rapport aux inhibiteurs de petites molécules, qui nécessitent souvent une exposition systémique élevée pour obtenir une inhibition suffisante, entraînant des effets secondaires toxiques et une résistance aux médicaments. La dégradation ciblée des protéines via la technologie PROTAC émerge comme une nouvelle approche thérapeutique pour traiter des maladies, telles que le cancer, causées par une expression anormale de protéines pathogènes.
Les avancées récentes dans la technologie PROTAC ont élargi son potentiel thérapeutique, y compris le développement de PROTACs contrôlés optiquement, permettant un contrôle précis et spatial de la dégradation des protéines, réduisant ainsi les effets hors cible. De plus, des stratégies antivirales basées sur les PROTACs ont été explorées, mettant en évidence leur polyvalence dans la destruction des protéines virales et ouvrant de nouvelles perspectives pour les traitements antiviraux. Enfin, des approches computationnelles avancées, telles que la conception de linkers basée sur l'apprentissage par renforcement, ont été mises en place pour améliorer l'efficacité et la sélectivité des PROTACs, facilitant ainsi un développement plus rationnel des médicaments.
Voies associées
Références :
- : "Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation." dans: Molecules (Basel, Switzerland), Vol. 23, Issue 8, (2018) (PubMed).
- : "The ubiquitin-proteasome pathway: on protein death and cell life." dans: The EMBO journal, Vol. 17, Issue 24, pp. 7151-60, (1999) (PubMed).
- : "Drug discovery in the ubiquitin-proteasome system." dans: Nature reviews. Drug discovery, Vol. 5, Issue 7, pp. 596-613, (2006) (PubMed).
- : "Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) for targeted protein degradation and cancer therapy." dans: Journal of hematology & oncology, Vol. 13, Issue 1, pp. 50, (2021) (PubMed).
