Autophagy
L'autophagie est un processus d'autodégradation hautement régulé qui facilite l'élimination des composants cellulaires inutiles ou dysfonctionnels. Cette voie dépendante des lysosomes est conservée au cours de l'évolution et orchestre l'englobement, la dégradation et le recyclage du contenu cellulaire, y compris les protéines à longue durée de vie et les organites, contribuant ainsi à l'homéostasie et à la survie cellulaire. L'autophagie est induite en réponse à une privation de nutriments ainsi que dans divers processus physiologiques et pathologiques, notamment le développement, la différenciation, les maladies neurodégénératives, le stress, les infections, l'obésité et le cancer.
Trois formes majeures d'autophagie sont généralement décrites : la macroautophagie, la microautophagie et la mitophagie, ainsi que l'autophagie médiée par les chaperons (CMA). La macroautophagie est la voie principale et implique le séquestrage de cibles cytoplasmiques dans une vésicule à double membrane, l'autophagosome. L'autophagosome est transporté à travers le cytoplasme et fusionne ensuite avec un lysosome. Dans l'autolysosome résultant, le contenu de l'autophagosome est dégradé par des hydrolases lysosomales acides.
La macroautophagie est régulée par plus de 30 gènes liés à l'autophagie (Atg). Chez les mammifères, les acides aminés, les facteurs de croissance et les espèces réactives de l'oxygène (ROS) régulent l'activité des kinases clés, la cible de la rapamycine (mTOR) et la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK). Ces kinases jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'autophagie par l'inhibition médiée par phosphorylation des kinases de type Unc-51 ULK1 et ULK2. ULK forme un complexe protéique avec Atg13, Atg101 et RB1CC1 (FIP200), qui phosphoryle et active ensuite la bécline-1 (BECN1). Les complexes ULK et bécline-1 actifs se localisent au site d'initiation de l'autophagosome, le phagophore, où ils facilitent l'activation des composants autophagiques en aval. Le complexe de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) de classe III médie la nucléation des autophagosomes, où VPS34 phosphoryle le PI pour générer du PI(3)P à la surface du phagophore.
Plus en aval, WIPI2B relie le signal PI(3)P à la lipidation de LC3 via le complexe ATG12–ATG5-ATG16L1, qui agit comme une ligase de type E3 pour faciliter l'élongation de la membrane du phagophore. Le système de conjugaison ATG3/ATG7/LC3 favorise l'expansion de la membrane du phagophore, avec LC3 lipidé (LC3-II) jouant un rôle crucial dans la maturation de l'autophagosome en permettant la reconnaissance des cargaisons via des protéines adaptatrices telles que sequestosome-1 (SQSTM1/p62). L'autophagosome achevé fusionne avec un lysosome via les complexes SNARE et UVRAG, ce qui entraîne la dégradation de son contenu. Des perméases lysosomales facilitent la libération des produits de dégradation dans le cytoplasme pour être réutilisés.
La mitophagie est la dégradation sélective des mitochondries par l'autophagie, déclenchée en réponse à des dommages mitochondriaux ou un stress oxydatif. La mitophagie joue un rôle essentiel dans la prévention de la dégénérescence cellulaire causée par l'accumulation de mitochondries dysfonctionnelles. Chez les mammifères, la mitophagie est principalement médiée par la voie PINK1-parkin, où l'accumulation de PINK1 sur les mitochondries endommagées recrute parkin, entraînant l'ubiquitination et le recrutement de récepteurs d'autophagie tels que OPTN et CALCOCO2 (NDP52). CALCOCO2 contribue de multiples façons à l'autophagie sélective. En interagissant avec les cargaisons et LC3, il dirige les cibles de l'autophagie vers les autophagosomes. De plus, CALCOCO2 favorise la fusion des autophagosomes avec les endolysosomes en reliant les autophagosomes à la myosine VI. BNIP3 et NIX servent également de régulateurs alternatifs de la mitophagie dans certaines conditions physiologiques, comme la maturation des érythrocytes. Des études récentes ont également identifié FUNDC1 comme un récepteur clé de la mitophagie en conditions hypoxiques. La mitophagie cible non seulement les mitochondries dysfonctionnelles, mais contribue également au renouvellement des mitochondries fonctionnelles pour maintenir le contrôle de la qualité mitochondriale.
La microautophagie implique l'englobement direct de matériel cytoplasmique, y compris des organites tels que les peroxysomes et certaines parties du noyau, par les lysosomes. Les conjugués ATG8-phosphatidyléthanolamine (PE) sont incorporés dans les membranes vacuolaires et lysosomales. Ils favorisent la courbure de la membrane, permettant l'invagination et la tubulation nécessaires à l'englobement de la cargaison. ATG8 joue également un rôle de récepteur pour la séquestration sélective des cargaisons. Une dysrégulation des processus médiés par ATG8-PE est associée aux maladies neurodégénératives, aux troubles métaboliques et aux pathologies liées au vieillissement, soulignant leur importance dans le contrôle de la qualité cellulaire.
L'autophagie médiée par les chaperons (CMA) se distingue des autres voies autophagiques car elle ne nécessite pas la formation de vésicules, mais repose sur la translocation directe de protéines spécifiques à travers la membrane lysosomale. La chaperone cytosolique HSC70 (heat shock cognate protein 70) joue un rôle majeur dans la reconnaissance et le transport des substrats vers le lysosome. Les protéines ciblées doivent contenir un motif pentapeptidique lié à KFERQ, ce qui permet leur liaison à HSC70. Une fois reconnues, ces protéines sont transportées vers la membrane lysosomale où elles interagissent avec la protéine membranaire lysosomale LAMP2A, qui facilite leur translocation dans la lumière lysosomale pour leur dégradation. Des études récentes suggèrent qu'une dysrégulation de la CMA contribue aux maladies liées à l'âge, notamment la neurodégénérescence et le cancer, mettant en évidence son rôle au-delà du simple renouvellement des protéines.
Related Pathways and Resources
References:
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