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Signalistation JAK/STAT

La signalisation JAK-STAT est hautement conservée chez les vertébrés et même d’autres métazoaires. L’association de kinases activées par les récepteurs et de facteurs de transcription font de cette cascade de signalisation l’une des plus importantes voies de régulation cellulaires.

Chez les vertébrés, la signalisation JAK-STAT dépend d’un réseau de protéines kinases et de facteurs de transcription pour intégrer des signaux provenant de différents systèmes récepteurs. La multitude de stimulus comprend des cytokines, des facteurs de croissance, et des hormones, dont l’assemblage a un effet sur des processus tels que la régulation des réactions immunitaires, ainsi que la croissance, la survie et la différenciation cellulaires. Cette voie hautement conservée implique essentiellement trois niveaux de traitement des informations entrantes selon la fonction des composants respectifs :

  • La liaison du ligand au récepteur provoque des changements conformationnels de la / des molécule(s) réceptrice(s).
  • Cette modification stérique du récepteur rapproche étroitement deux janus kinases (JAK) liées au récepteur ou sous-unités de récepteurs, ce qui permet la trans-phosphorylation. Les JAKs activées provoquent ensuite la phosphorylation de nouvelles cibles.
  • Les principales cibles de phosphorylation sont des transducteurs de signal et des activateurs de transcription (STAT). Ces facteurs de transcription sont inactifs dans le cytoplasme jusqu’à la phosphorylation par les JAKs. Une fois que la tyrosine conservée vers le C-terminus de la STAT a été phosphorylée, elle peut jouer le rôle d’interface de dimérisation en association avec les domaines SH2 d’une autre STAT. Ces dimères STAT activés sont ensuite transférés vers le noyau et se lient à des motifs ADN spécifiques pour activer la transcription de gènes cibles.

De plus, la régulation négative de ces processus se déroule sur plusieurs niveaux.

  • La transcription de gènes par les suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) est stimulée par des STATs activées. Les SOCS désactivent la signalisation en se liant aux JAKs phosphorylées ou aux récepteurs ou facilitent l’ubiquitination de la JAK.
  • L’inhibiteur de protéine des STATS activées (PIAS) se lient aux STATs activées et les empêchent de se lier à l’ADN.
  • Les protéines tyrosines phosphatases (PTP) inversent l’activité des JAKs.

La voie de signalisation JAK-STAT prototypique est plutôt linéaire. Il y a cependant une importante interférence avec d’autres cascades de signalisation telles que les voies MAPK et la phosphorylation de STATS indépendamment de JAK via les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs).

JAK

STAT

STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1, 91kDa):

STAT2 (Signal Transducer and Activator of Transcription 2, 113kDa):

STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (Acute-Phase Response Factor)):

STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcription 6, Interleukin-4 Induced):

SOCS

PIAS

PTP

GP130 family

IL6ST (Interleukin 6 Signal Transducer (Gp130, Oncostatin M Receptor)):

Homodimeric receptors

betaC family

gammaC family

GPCR

GNAQ (Guanine Nucleotide Binding Protein (G Protein), Q Polypeptide):

HTR7 (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 7 (Adenylate Cyclase-Coupled)):

Ang II/III - Angiotensin II/III:

AGT (Angiotensinogen (serpin Peptidase Inhibitor, Clade A, Member 8)):

HTR1F - 5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 1F:

Interferons

IFNA (Interferon alpha):

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