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Signalisation WNT

Les Wnt sont une classe de glycoprotéines modifiées par des lipides, conservées au cours de l'évolution, qui jouent un rôle central dans le développement et l'homéostasie par le biais d'un certain nombre de voies de transduction de signaux paracrines et autocrines différentes. Au cours du développement précoce, la signalisation Wnt joue un rôle majeur dans le guidage des axones, la polarité cellulaire et la spécification des axes corporels.

Les Wnt extracellulaires se lient à une variété de récepteurs différents, et initient la signalisation dans plusieurs voies distinctes. Les récepteurs comprennent les Frizzleds à sept passages transmembranaires et les récepteurs à tyrosine kinase ROR et Ryk.

Wnt peut entraîner des modifications de la transcription des gènes. Par exemple, dans la voie canonique de la β-caténine, la signalisation Wnt empêche la destruction du régulateur transcriptionnel β-caténine. Lors de la ligature à leurs récepteurs, la protéine cytoplasmique disheveled (DVL) est recrutée, phosphorylée et activée. La mobilisation de DVL induit la dissociation de GSK-3β de l'Axin et conduit à l'inhibition de GSK-3β. Ensuite, la phosphorylation et la dégradation de la β-caténine sont inhibées suite à l'inactivation du " complexe de destruction ". Subséquemment, la β-caténine stabilisée transloque dans le noyau, entraînant des changements dans l'expression de différents gènes cibles. Wnt signale également des modifications morphologiques de la structure cellulaire. Par exemple, la voie non canonique de la polarité cellulaire planaire induit une cascade de kinases qui entraîne une réorganisation de l'actine, un composant essentiel du cytosquelette. The non-canonical Wnt/Ca<2 chemises conduisent à la libération de Ca2+ intracellulaire par l'intermédiaire de G-protéines. Le Ca2 élevé peut activer la phosphatase calcineurine, ce qui entraîne la déphosphorylation du facteur de transcription NF-AT et son accumulation dans le noyau.

La dérégulation génétique et épigénétique de la signalisation Wnt/β-caténine contribue au cancer humain, ce qui a conduit au développement d'approches étendues ciblant la signalisation Wnt/β-caténine en tant que thérapies contre le cancer. Les inhibiteurs de PORCN, les antagonistes des ligands de Wnt et les antagonistes/anticorps monoclonaux de FZD font l'objet d'essais cliniques pour divers cancers humains associés à la signalisation Wnt.

Néanmoins, le blocage de la signalisation Wnt entraîne des effets secondaires tels que l'altération de l'homéostasie et de la régénération des tissus. Des études récentes ont identifié plusieurs régulateurs de la signalisation Wnt dont l'expression est spécifique aux cellules cancéreuses. Ces processus de régulation de la signalisation Wnt spécifiques au cancer pourraient constituer des vulnérabilités médicamenteuses du cancer associé à la signalisation Wnt.


References:

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  2. Zimmerli, D et al. (2020): "TBX3 acts as tissue-specific component of the Wnt/β-catenin transcriptional complex " Elife [PMID: 32808927]
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  5. Komiya, Y et al. (2008): "Wnt signal transduction pathways" organogenesis, doi: 10.4161/org.4.2.5851
  6. Jung, Y et al., (2020): “Wnt signaling in cancer: therapeutic targeting of Wnt signaling beyond β-catenin and the destruction complex ” Experimental & Molecular Medicine, 52, pages 183–191 [DOI: nature]

Antagonists

APC2 (APC Regulator of WNT Signaling Pathway 2):

DKK4 (Dickkopf Homolog 4 (Xenopus Laevis)):

IGFBP4 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 4):

IGFBP5 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 5):

IGFBP6 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 6):

KREMEN1 (Kringle Containing Transmembrane Protein 1):

KREMEN2 (Kringle Containing Transmembrane Protein 2):

SFRP1 (Secreted Frizzled-Related Protein 1):

SFRP2 (Secreted Frizzled-Related Protein 2):

SFRP4 (Secreted Frizzled-Related Protein 4):

SFRP5 (Secreted Frizzled-Related Protein 5):

(Secreted Xwnt8 Inhibitor Sizzled):

ZNRF3 (Zinc and Ring Finger Protein 3):

beta-Catenin Pathway

APC (Adenomatous Polyposis Coli):

TCF7L1 (Transcription Factor 7-Like 1 (T-Cell Specific, HMG-Box)):

TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2 (T-Cell Specific, HMG-Box)):

AES (Amino-terminal Enhancer of Split):

CTNNB1 (Catenin (Cadherin-Associated Protein), beta 1, 88kDa):

DVL1 (Dishevelled Segment Polarity Protein 1):

GSK3b - GSK3 beta:

LLGL1 (Lethal Giant Larvae Homolog 1):

LLGL2 (Lethal Giant Larvae Homolog 2):

LEF1 (Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1):

PYGO1 (Pygopus Homolog 1 (Drosophila)):

PYGO2 (Pygopus Homolog 2):

TCF3 (Transcription Factor 3 (E2A Immunoglobulin Enhancer Binding Factors E12/E47)):

TCF7 (Transcription Factor 7 (T-Cell Specific, HMG-Box)):

TLE1 (Transducin-Like Enhancer of Split 1 (E(sp1) Homolog, Drosophila)):

TLE6 (Transducin-Like Enhancer of Split 6):

TLE2 (Transducin-Like Enhancer Protein 2):

TLE4 (Transducin-like Enhancer Protein 4):

Calcium Pathway

CAMK2B (Calcium/calmodulin-Dependent Protein Kinase II beta):

CAMK2A (Calcium/calmodulin-Dependent Protein Kinase II alpha):

CDC42 (Cell Division Cycle 42 (GTP Binding Protein, 25kDa)):

PPP3CA (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, alpha Isoform):

CAMK2D (Calcium/calmodulin-Dependent Protein Kinase II delta):

PLCB3 (phospholipase C, beta 3 (Phosphatidylinositol-Specific)):

PLCD1 (phospholipase C, delta 1):

PPP3CB (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, beta Isozyme):

PPP3CC (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, gamma Isozyme):

PPP3R1 (Protein Phosphatase 3, Regulatory Subunit B, alpha):

Co-Receptors

LRP5 (Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 5):

LRP6 (Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6):

RYK (RYK Receptor-Like Tyrosine Kinase):

LGR5 (Leucine-Rich Repeat Containing G Protein-Coupled Receptor 5):

RNF43 (Ring Finger Protein 43):

Frizzleds

FZD2 (Frizzled Family Receptor 2):

GPBAR1 (G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1):

HYFZD5/8 - Frizzled5/8:

FZD9 (Frizzled Family Receptor 9):

FZD7 (Frizzled Family Receptor 7):

FZD5 (Frizzled Family Receptor 5):

FZD10 (Frizzled Family Receptor 10):

LOC100313610 - Frizzled 5/8 Protein Receptor:

(Frizzled 1/2/7):

(Frizzled):

PCP Pathway

DAAM1 (Dishevelled Associated Activator of Morphogenesis 1):

MAPK10 (Mitogen-Activated Protein Kinase 10):

NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-Cells 5, Tonicity-Responsive):

NFATC1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 1):

NFAT1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 2):

NFATC3 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 3):

NFATC4 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 4):

PRICKLE1 (Prickle-Like Protein 1):

(RAC1+CDC42):

RHOA (Ras Homolog Gene Family, Member A):

RHOC (Ras Homolog Gene Family, Member C):

ROCK1 (rho-Associated, Coiled-Coil Containing Protein Kinase 1):

ROCK2 (rho-Associated, Coiled-Coil Containing Protein Kinase 2):

Receptor Tyrosine Kinases

ROR1 (Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1):

ROR2 (Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 2):

RYK (RYK Receptor-Like Tyrosine Kinase):

WNTs

WNT2 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family Member 2):

WNT1 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 1):

WNT10A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 10A):

WNT10B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 10B):

WNT11 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 11):

WNT16 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 16):

WNT2B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 2B):

WNT3 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 3):

WNT3A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 3A):

WNT4 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 4):

WNT5A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 5A):

WNT5B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 5B):

WNT6 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 6):

WNT7A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 7A):

WNT7B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 7B):

WNT8A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 8A):

WNT8B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 8B):

WNT9A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 9A):

WNT9B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 9B):

(Wnt 7a/b):

WISP1 (WNT1 Inducible Signaling Pathway Protein 1):

WISP2 (WNT1 Inducible Signaling Pathway Protein 2):

WISP3 (Wnt1 Inducible Signaling Pathway Protein 3):

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