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Signalisation WNT

Les Wnt sont une classe de glycoprotéines modifiées par des lipides, conservées au cours de l'évolution, qui jouent un rôle central dans le développement et l'homéostasie par le biais d'un certain nombre de voies de transduction de signaux paracrines et autocrines différentes. Au cours du développement précoce, la signalisation Wnt joue un rôle majeur dans le guidage des axones, la polarité cellulaire et la spécification des axes corporels.

Les Wnt extracellulaires se lient à une variété de récepteurs différents, et initient la signalisation dans plusieurs voies distinctes. Les récepteurs comprennent les Frizzleds à sept passages transmembranaires et les récepteurs à tyrosine kinase ROR et Ryk.

Wnt peut entraîner des modifications de la transcription des gènes. Par exemple, dans la voie canonique de la β-caténine, la signalisation Wnt empêche la destruction du régulateur transcriptionnel β-caténine. Lors de la ligature à leurs récepteurs, la protéine cytoplasmique disheveled (DVL) est recrutée, phosphorylée et activée. La mobilisation de DVL induit la dissociation de GSK-3β de l'Axin et conduit à l'inhibition de GSK-3β. Ensuite, la phosphorylation et la dégradation de la β-caténine sont inhibées suite à l'inactivation du " complexe de destruction ". Subséquemment, la β-caténine stabilisée transloque dans le noyau, entraînant des changements dans l'expression de différents gènes cibles. Wnt signale également des modifications morphologiques de la structure cellulaire. Par exemple, la voie non canonique de la polarité cellulaire planaire induit une cascade de kinases qui entraîne une réorganisation de l'actine, un composant essentiel du cytosquelette. The non-canonical Wnt/Ca<2 chemises conduisent à la libération de Ca2+ intracellulaire par l'intermédiaire de G-protéines. Le Ca2 élevé peut activer la phosphatase calcineurine, ce qui entraîne la déphosphorylation du facteur de transcription NF-AT et son accumulation dans le noyau.

La dérégulation génétique et épigénétique de la signalisation Wnt/β-caténine contribue au cancer humain, ce qui a conduit au développement d'approches étendues ciblant la signalisation Wnt/β-caténine en tant que thérapies contre le cancer. Les inhibiteurs de PORCN, les antagonistes des ligands de Wnt et les antagonistes/anticorps monoclonaux de FZD font l'objet d'essais cliniques pour divers cancers humains associés à la signalisation Wnt.

Néanmoins, le blocage de la signalisation Wnt entraîne des effets secondaires tels que l'altération de l'homéostasie et de la régénération des tissus. Des études récentes ont identifié plusieurs régulateurs de la signalisation Wnt dont l'expression est spécifique aux cellules cancéreuses. Ces processus de régulation de la signalisation Wnt spécifiques au cancer pourraient constituer des vulnérabilités médicamenteuses du cancer associé à la signalisation Wnt.


References:

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  2. Zimmerli, D et al. (2020): "TBX3 acts as tissue-specific component of the Wnt/β-catenin transcriptional complex " Elife [PMID: 32808927]
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  5. Komiya, Y et al. (2008): "Wnt signal transduction pathways" organogenesis, doi: 10.4161/org.4.2.5851
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Antagonists

APC2 (APC Regulator of WNT Signaling Pathway 2):

(Secreted Xwnt8 Inhibitor Sizzled):

beta-Catenin Pathway

TCF3 (Transcription Factor 3 (E2A Immunoglobulin Enhancer Binding Factors E12/E47)):

TCF7 (Transcription Factor 7 (T-Cell Specific, HMG-Box)):

TLE1 (Transducin-Like Enhancer of Split 1 (E(sp1) Homolog, Drosophila)):

TLE6 (Transducin-Like Enhancer of Split 6):

TLE2 (Transducin-Like Enhancer Protein 2):

TLE4 (Transducin-like Enhancer Protein 4):

Calcium Pathway

PPP3CA (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, alpha Isoform):

PPP3CB (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, beta Isozyme):

PPP3CC (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, gamma Isozyme):

Co-Receptors

Frizzleds

PCP Pathway

MAPK10 (Mitogen-Activated Protein Kinase 10):

NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-Cells 5, Tonicity-Responsive):

NFATC1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 1):

NFAT1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 2):

NFATC3 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 3):

NFATC4 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 4):

(RAC1+CDC42):

Receptor Tyrosine Kinases

WNTs

WNT8B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 8B):

(Wnt 7a/b):

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